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李长征教授：结直肠癌少见靶点迎来井喷，呋喹替尼mCRC真实世界研究再添新证

2023年06月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌(CRC)是我国常见的恶性肿瘤之一，并已逐渐成为我国人民健康的重要威胁。不久前刚刚落幕的2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，多项结直肠癌精准治疗前沿临床研究公布了最新结果，其中，呋喹替尼在真实世界中展示出的疗效和安全性再度验证了其在mCRC患者三线治疗中的标准治疗地位。【共话新肠态】栏目诚邀山东省肿瘤医院李长征教授畅谈晚期结直肠癌的三线治疗和全程化管理最新进展。

精彩要点速览

1. 2023年ASCO大会多项重磅研究体现精准检测指导mCRC精准治疗。
2. mCRC罕见靶点精准治疗迎来井喷态势，KRAS、HER-2等靶点迎来突破。
3. 呋喹替尼在真实世界中的mPFS可达到4.8个月，较FRESCO研究及FRESCO-2研究更长。
4. 未来结直肠癌探索方向将注重优势人群的筛选、联合方案的探索及新靶点的发现。

精准筛选优势人群，探索更多Biomarker

目前，我国约83%的结直肠癌患者在确诊时已处于中晚期，44%的患者已出现远处转移。今年ASCO年会上，您认为转移性结直肠癌的治疗中有哪些值得关注的新进展？

李长征教授：今年ASCO大会中有多项研究值得关注，例如通过生物标志物筛选治疗优势人群的PARADIGM研究分析，即是对于精准治疗、个体化诊疗模式的体现。此前，III期研究PARADIGM显示了mFOLFOX6+帕尼单抗对比联合贝伐珠单抗一线治疗RAS野生型左半转移性结直肠癌患者可显著延长mOS 至37.9个月。但对于右半mCRC患者则生存结果相似，HR=1.09，提示贝伐珠单抗的治疗可能更好。研究者通过对入组患者ctDNA的检测，发现MSS/MSI-L、RAS/BRAF野生型的左半mCRC患者显示出更长的生存获益，该结果支持mFOLFOX6+帕尼单抗作为左半MSS/MSI-L且RAS/BRAF 野生型mCRC患者的一线治疗标准模式^[1]。

另外，Checkmate-142研究更新了64个月随访结果，该研究探索了纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者的疗效和安全性，结果显示中位随访至64个月时，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）达到了71%，中位缓解时间（DoR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均未到达，5年DoR率达到72%，5年PFS率达到55%，5年OS率达到67%，即过半数患者都可存活5年以上，安全性信号则与此前报告结果一致。该研究显示了纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线治疗 MSI-H/dMMR mCRC 患者的长期生存获益^[2]。

另一项探索了改良的FOLFOXIRI+西妥昔单抗+阿维鲁单抗治疗RAS野生型初始不可切除mCRC的疗效和安全性的前瞻性、开放标签、多中心、单臂、II期临床研究AVETRIC 显示，中位随访至16个月时，患者的mPFS达到14.1个月 (90%CI 12.0-16.7，p < 0.001)，ORR达到82%，疾病控制率（DCR）达到98%，21%的患者接受了R0切除，研究成功到达了PFS的主要临床终点^[3]。

全球多中心III期临床研究FRESCO-2的亚组分析数据也显示，此前无论患者接受VEGF、抗EGFR等各种治疗方案，均可从呋喹替尼的治疗中获益，且安全性和耐受性良好，常见不良反应为高血压及手足皮肤反应，未发现其他新的安全性信号发生^[4]。

少见靶点迎来井喷，KRAS HER-2皆有收获

近年来靶向治疗在转移性结直肠癌患者，尤其是不可切除的转移性结直肠癌患者的综合治疗中发挥了重要作用。请问本次ASCO会议在转移性结直肠癌靶向治疗少见靶点方面有哪些新的探索？

李长征教授：关于少见靶点的靶向治疗进展，今年ASCO大会中也有多项研究值得关注。例如HER2就是一个发生率低于3%的少见靶点，大会II期研究DESTINY-CRC02研究评估了 T-DXd（即DS8201）分别以5.4mg/kg和6.4mg/kg两种剂量在HER2+mCRC患者二线治疗中的疗效和安全性。结果显示，在5.4mg/kg组和6.4mg/kg 组中，T-DXd 确认的ORR分别为 37.8% (95%CI, 27.3%-49.2%)和 27.5% (95%CI, 14.6%-43.9%)，mDoR分别为5.5个月 (95%CI, 4.2-8.1)和5.5个月 (95%CI, 3.7-未到达)，中位无进展生存期PFS分别为5.8个月(95%CI, 4.6-7.0)和5.5个月(95%CI, 4.2-7.0)，显示出良好的抗肿瘤活性。安全性方面，两组不良事件（AEs）发生率分别为49.4%和59.0%。≥3级 AEs 的发生率分别为24.1%和30.8%，与T-DXd在既往治疗胃癌、乳腺癌的临床研究中安全数据近似，从安全角度更支持5.4mg/kg的剂量。该研究也体现了DS8201在mCRC后线治疗中值得进一步探索^[5]。

此外，罕见突变KRAS也有新进展。一项I/II期开放标签研究显示，新型口服有效KRASG12C 抑制剂 D-1553在 24 例经治 KRAS G12C 突变局部晚期不可手术的或者mCRC患者中显示良好的抗肿瘤活性，这些患者中95.8%为四期患者，ORR达到20.8% (95% CI: 7.1%-42.2%)，作为后线治疗的有效率值得称道，DCR则达到95.8%。中位PFS为7.62个月 (95% CI, 2.89 - 9.53)。截止2022 年12月30日，仍有37.5%的患者在持续接受治疗。安全性方面，任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率约为50% ，多数为1到2级，没有患者因治疗相关毒性而中止D-1553治疗。在研究中，D-1553展示了可接受的安全性与可信的单药抗肿瘤活性。后续研究者将继续评估D-1553单药及联合西妥昔单抗或联合化疗治疗局晚期或转移性CRC患者疗效和安全性^[6]。

另一项研究则着眼于在mCRC中发生率约为5%-7%的BRAF V600E突变。这项前瞻性、单中心、队列研究探索了VIC方案（维莫非尼/伊立替康/西妥昔单抗）对比贝伐珠单抗+化疗一线治疗BRFA V600E突变的mCRC亚洲患者的疗效和安全性。结果显示VIC组患者具有较标准治疗组更为显著的ORR和DCR获益（ORR：68.8% vs 40.0%，P=0.018; DCR：100.0% vs. 80.0%，P=0.023），PFS 和 OS 表现也更佳(mPFS, 11.9 vs 7.9 月; HR=0.48, 95%CI, 0.27-0.87; P=0.012) (mOS, 24.5 vs 14.4 月; HR=0.36, 95%CI, 0.16-0.78; P=0.007)，安全性方面可耐受可管理。这项研究初步支持 VIC 方案作为比贝伐珠单抗+化疗更优的一线治疗 BRAF V600E 突变mCRC 的方案^[7]。该研究对于临床实践中针对BRAF V600E患者的治疗将起到重要指导作用。

真实世界验证临床，呋喹替尼疗效再获肯定

作为转移性结直肠癌标准三线治疗方案，呋喹替尼在临床上得到了广泛应用。本次ASCO会议上公布两项呋喹替尼真实世界研究数据，请问您如何评价呋喹替尼在真实世界中的疗效和安全性？

李长征教授：呋喹替尼上市5年以来，已经在成千上万的mCRC患者三线治疗中使用，并为这些患者带来了切实的生存获益。当然，临床研究中的数据无法取代真实世界，今年ASCO大会上李进教授报告了一项评估呋喹替尼在中国真实世界中IV期研究^[8]。该研究纳入了来自96个中心的总计3005例患者，所有患者至少接受了一次呋喹替尼治疗，并被纳入安全分析集合。最常见的呋喹替尼相关≥3级治疗期间不良事件为高血压（6.4%）与手足综合征（2.2%）。最常见的导致剂量调整的呋喹替尼相关的治疗期间的不良事件（发生率≥5%）为手足皮肤反应。不良事件整体可控可管理。

张俊教授也报告了一项评估呋喹替尼治疗mCRC患者的有效性和依从性的前瞻性真实世界研究结果。该研究入组了70例接受呋喹替尼治疗的mCRC患者。所有患者中可评估疗效的患者的中位PFS为4.8个月 (95%CI 3.5-6.2)，优于FRESCO和FRESCO-2两项III期临床研究中的数据^[9]。

上述两项真实世界研究结果表明，真实世界中呋喹替尼可以显著延长患者 PFS，安全性良好，患者生活质量也有明显的提高，可以助力实现结直肠癌慢病化、追求更优生活质量的目标。

三大方向指引探索，结直肠癌渴求突破

结合临床实际需求与研究进展，您认为未来应该如何优化转移性结直肠癌的靶向治疗策略？

李长征教授：我认为首先是治疗优势人群的筛选。本次大会中有多项研究涉及对治疗反应不同的mCRC患者的分子特征的研究，通过精准检测进一步筛选治疗优势人群将成为未来探索的趋势，我们希望更精准地找到更能从治疗中获益的人群，这将有助于进一步提高疗效。

其次是联合方案的探索。目前在晚期恶性肿瘤的治疗中，化疗仍然是基石，虽然mCRC的最佳治疗模式尚未形成，但化疗联合靶向治疗、免疫治疗的临床探索正在开展。靶向、免疫、化疗都在mCRC中具有无限的探索可能，我们应进一步探索最佳联合治疗组合，在安全性可保证的前提下为患者带来更长久的生存。

第三点则是探索新靶点。本次大会中有多项关于mCRC罕见靶点的临床研究，包括HER2、KRAS G12c、BRAF V600E等，罕见靶点的靶向治疗迎来井喷态势。我们期待发现更多新靶点，研发更多创新药物，其中可能包括c-MET、NTRK等靶点。特别是对于占mCRC中大多数的MSS型患者，我们更有必要发现新的靶点来指导临床，使这一部分患者得到生存的获益。

参考文献

[1] Kentaro Yamazaki, et al. ASCO 2023. Abstract #3508.
[2] Heinz-Josef Lenz, et al. ASCO 2023. Abstract #3550.
[3] Veronica Conca, et al. ASCO 2023. Abstract #3575.
[4] Arvind Dasari, et al. ASCO 2023. Abstract #3604.
[5] Kanwal Pratap Singh Raghav, et al. ASCO 2023. Abstract # 3501.
[6] Dan-yun Ruan, et al. ASCO 2023. Abstract #3563.
[7] Yijiao Chen, et al. ASCO 2023. Abstract #3596.
[8] Jin Li, et al. ASCO 2023. Abstract #e15568.
[9] Jun Zhang, et al. ASCO 2023. Abstract #e15557.

*已获专家肖像知情同意

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