导读：2023年6月18日上午，由中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会主办、深圳微芯生物科技股份有限公司协办的《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲之“表观遗传通路与肉瘤”专题会议以线上+线下的形式在南京圆满落幕。本次巡讲会议邀请北京积水潭医院牛晓辉教授、江苏省人民医院殷咏梅教授、南京大学医学院附属鼓楼医院刘宝瑞教授担任大会主席，并汇聚国内肉瘤领域的专家学者，共同聚焦肉瘤领域表观遗传药物最新研究动态，通过探讨其作用机制，为大家带来一场深度交流与探讨的学术盛宴。
大会致辞
会议伊始，大会串场主持徐海荣教授表示本次《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲“表观遗传通路与肉瘤”会议既是肉瘤诊疗指南的巡讲，同时也是肉瘤通路的盘点。此外，今年的巡讲将会把与肉瘤相关的所有通路都进行盘点，以期共同见证表观遗传药物在肉瘤治疗中的新知与新趋势。
徐海荣教授
牛晓辉教授在致辞中表示，CSCO是一个有担当的社会团体，CSCO制定的指南来自于临床的证据，能够指导医生的临床工作。CSCO指南已经进行了三年的巡讲，在巡讲过程中，听众群体包括肿瘤内科医生、骨科医生、放射科医生、放疗科医生以及其他许多相关领域的医生。由于不同听众对于肿瘤知识（尤其是肉瘤知识）的要求是参差不全的，今年《CSCO肉瘤诊疗指南》在原来指南内容的讲解以外，增加了以通路为引导的肿瘤基本知识梳理环节，通过各位专家由浅入深的方式对肉瘤理论知识进行讲解，以期能够覆盖到更多、更广的听众。希望大家通过学习，能够更深入地理解指南，并进一步推进肉瘤临床诊疗的规范化进程。
牛晓辉教授
殷咏梅教授在致辞中指出虽然肉瘤的发病率没有乳腺癌以及肺癌的发病率高，但是肉瘤的分类非常复杂，临床上缺乏确切的靶向以及免疫治疗药物，因此肉瘤的治疗面临巨大的挑战。希望大家通过对《CSCO肉瘤诊疗指南》系列巡讲“表观遗传通路与肉瘤”会议的学习，深入解析其在肉瘤中的作用机制、梳理关键临床研究进展，推动肉瘤的规范化诊疗。
殷咏梅教授
刘宝瑞教授在致辞中提到，肉瘤患者备受疾病的折磨，在诊疗的过程中，也是充满了无奈。在牛晓辉教授的带领下，本次《CSCO肉瘤诊疗指南》会议聚焦表观遗传学和表观遗传药物，将从作用机制、临床研究和真实世界研究等多维角度出发，全方位梳理表观遗传药物最新进展，希望大家能够有所收获。
刘宝瑞教授
第一环节 韬光逐薮 含章未曜
第一环节由南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心的李茹恬教授以及华中科技大学同济医学院附属同济医院的张莉红教授担任主持，邀请牛晓辉教授、北京积水潭医院丁宜教授和复旦大学附属中山医院周宇红教授进行精彩的学术分享。
李茹恬教授、张莉红教授
牛晓辉教授围绕《表观遗传概览》进行了精彩的讲解。牛晓辉教授通过以遗传学发展内容为铺垫，深入浅出地分享了表观遗传的发展历史。早在1908年，英国医生阿奇博尔德·加罗德（Archibald Garrod）首次表明连锁基因在细胞水平上具有分子作用。直到1942年，英国胚胎学家C.H.Waddington根据表观遗传学的一般含义和相关形容词，创造了表观遗传学（epigenesis）。表观遗传学主要研究的是生物体特定基因或基因相关蛋白的化学修饰。由此，在1940年代初，表观遗传学开始普遍使用。1990年，Robin Holliday在将表观遗传学定义为：研究复杂生物发育过程中基因活动的时空控制机制。直到2008年，在冷泉港（Cold Spring Harbor）的一次会议上，提出了表观遗传性状是在不改变DNA序列的情况下，由染色体变化引起的稳定可遗传表型。随后，牛晓辉教授谈到表观遗传调控对于生长发育、细胞命运、细胞增殖、基因组完整性以及转录调控至关重要。表观遗传调控可以发生在多个水平，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、核小体重塑以及染色质三维结构调节。表观遗传机制在软骨母细胞瘤、骨巨细胞瘤、软骨肉瘤和滑膜肉瘤等多种疾病中扮演着重要角色。
此外，牛晓辉教授介绍了表观遗传在肉瘤中的发挥着关键作用。表观遗传控制可以发生在五个层面：表观遗传控制的第一层发生在DNA水平。尤因内瘤已被证明具有非常不同的DNA甲基化模式，包括EWSR1-FL1癌蛋白靶向的增强子的低甲基化作用。表观遗传控制的第二层发生在组蛋白基因突变。在软骨母细胞瘤、骨巨细胞瘤和骨肉瘤等中均发现了组蛋白基因突变。癌组蛋白在多种间叶细胞系来源的癌症中可能发挥驱动作用。表观遗传控制的第三层发生在作用于核小体的酶复合物。这些酶包括对组蛋白进行翻译后修饰，如乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。组蛋白修饰可以调节染色质的结构和功能，影响基因的表达、DNA修复、细胞周期等多个生物学过程。表观遗传控制的第四层发生在染色质重塑复合物。染色质重塑复合物能够调节核小体定位和转录因子结合的DNA可及性。表观遗传控制的第五层发生在染色质的三维结构。染色质在细胞核内的空间组织方式，不仅仅是线性的DNA序列，还包括DNA与蛋白质相互作用所形成的高级结构。在基因表达调控、DNA修复、染色体分离等过程中起着重要作用。牛晓辉教授总结道：肉瘤存在多个层次或水平的表观遗传调控异常，未来可能需要联合使用染色质靶向药物，来最终逆转这些肉瘤中染色质失调的影响。
牛晓辉教授
丁宜教授针对《DNA甲基化在肉瘤病理诊断中的意义》进行了深度解读，丁宜教授围绕表观遗传学及DNA甲基化概述、DNA甲基化在病理诊断中的意义、肉瘤DNA甲基化在病理诊断中的意义以及DNA甲基化检测方法及展望展开精彩的分享。丁宜教授谈到DNA甲基化是表观遗传学重要的调节机制之一，与多种人体生理和病理过程相关。甲基化检测客观地呈现了肿瘤的特征，允许出现与组织学类型不匹配的情况，能够提升大家对未认知肿瘤的识别，减少了病理医生之间的主观诊断差异。由此可见，DNA甲基化是传统病理学诊断和传统分子检测诊断的有利补充。未来，DNA甲基化检测可能在肉瘤的分类、分级方面发挥重要作用。此外，DNA甲基化检测技术的流程简化和平台简化有利于该项技术的推广。
丁宜教授
周宇红教授围绕SWI/SNF复合物的结构、功能，以及EZH2抑制剂在INI1缺失型肉瘤中的作用机制及临床研究展开分享。SWI/SNF 染色质重塑复合物是核小体重塑的主要调节因子，参与了包括细胞周期调控、维持基因组稳定性等多种生物学过程，与肿瘤发生、进展的过程密不可分。SWI/SNF缺失型软组织肉瘤在组织学亚型上具有高度的异质性，存在不同的形态学表现，代表亚型包括上皮样肉瘤、SMARCA4缺失型胸腔肉瘤、差分化脊索瘤、非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤等。 SMACB1/INI1是SWI/SNF 复合物中的核心亚基蛋白之一，SMACB1/INI1的缺失SMARCB1与肿瘤增殖及进展过程中的多种信号通过密切相关。由于SWI/SNF 和PRC2 复合物之间，功能上存在相互拮抗。当INI1缺失，PRC2复合物过度活化，导致EZH2等亚单位活性增强，EZH2甲基转移酶抑制剂因此在INI1缺失型的肉瘤中具有潜在的临床应用价值。通过对EZH2抑制剂作用机制的理解，周宇红教授进一步介绍了EZH2抑制剂的相关临床研究进展，尤其是他泽司他在上皮样肉瘤中的研究数据解读，以及目前在进行中的多项联合治疗方案探索。
周宇红教授
Q&A环节
在张莉红教授的主持下，大会进入气氛热烈的Q&A环节。现场抛出精彩问题：表观遗传是在不改变基因序列的情况下，产生稳定、适应性的遗传表型。众所周知，靶向治疗的副作用都很很大，那么针对于表观遗传的治疗，它的副作用是不是非常大？此外，在浩瀚的表观遗传改变中，具备哪些基本特征和条件的改变能够被我们所利用呢？等等热点问题，问答环节进一步加深了大家的理解和交流。
Q&A环节
第二环节 砥砺深耕 赓续前行
第二环节由北京积水潭医院鱼锋教授以及中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授担任主持，邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院陈静教授、中山大学肿瘤防治中心张星教授以及北京大学肿瘤医院乳腺癌预防治疗中心何英剑教授进行精彩的学术分享。
鱼锋教授、刘雨桃教授
陈静教授报道了《HDAC抑制剂在肉瘤中的作用机制》的学术内容，围绕肉瘤存在表观遗传异常、HDACi治疗肉瘤的分子机制以及HDACi与多种药物联合协同机制三大内容进行精彩分享。陈静教授谈到非突变表观遗传重编程是肿瘤的重要特征之一，肉瘤存在多个层次或水平的表观遗传调控异常，其中HDAC基因在多种肉瘤亚型中扩增和过表达，并和不良预后相关。此外，HDAC抑制剂可通过多种机制直接或间接抑制肉痛，如上调部分抑癌基因，通过外源性和内源性途径诱导细胞调亡、细胞周期阻滞、增加自噬、诱导肉瘤细胞分化等重要过程。临床前研究证实，HDAC抑制剂联合化疗、抗血管生成靶向药物以及免疫检查点抑制剂等能发挥协同抗肉瘤作用。未来，更多的联合用药有待探索。
陈静教授
张星教授围绕组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）联合化疗、免疫检查点抑制剂以及血管生成抑制剂的关键临床研究进行盘点。其中，张星教授团队进行的一项西达本胺联合特瑞普利单抗治疗标准治疗失败的晚期或不可切除骨与软组织肉瘤的单臂、多中心、开放II期临床试验，其研究结果于今年ASCO年会上以壁报形式公布。该研究显示在46例疗效可评估的患者中，ORR达到23.9%，DCR达到80.4%。患者初始应答中位时间为3个月，3个月PFS率为92.7%，6个月PFS率为58.9%。本项研究结果肯定了西达本胺联合PD-1单抗在晚期软组织肉瘤治疗中的疗效和安全性。此外，张星教授还分享了表观遗传学药物靶向肿瘤发生发展的全部特征性过程，其作用机制与免疫、靶向治疗和细胞毒药物均存在协同效应，以表观遗传调控药物如HDACi为基础的联合治疗策略已成为目前恶性肿瘤临床研究的探索方向。
张星教授
何英剑教授分享真实世界研究是在真实世界环境下收集与患者有关的数据，通过分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据，主要研究类型是观察性研究，也可以是临床试验。真实世界研究临床研究设计需要做到“合理解读”，并进行“力所能及”的开展。同时，值得注意的是，在真实世界研究设计中，可以有很多样本，很多变量，可以研究很多医学问题，但是我们一定要重视可信度等问题，谨慎下结论。此外，在设计高质量的真实世界研究时，设计到专业设计、方法学设计以及可行性分析，需要对临床相关性（数据能否用来回答临床问题），可靠性（事先设计数据构架、收集过程质量控制、分析阶段正确处理）以及监管方面（符合伦理要求、隐私保护、数据可溯源）进行关键考量。
何英剑教授
Q&A环节
在刘雨桃教授的主持下，各位与会专家针对丁宜教授分享的《DNA甲基化在肉瘤病理诊断中的意义》和张星教授报道的《HDAC抑制剂的关键临床研究盘点》展开了热烈的讨论，促进了深度交流和思想碰撞，启迪新思。
Q&A环节
大会总结
会议尾声，大会主席牛晓辉教授进行总结致辞。牛晓辉教授对所有对肉瘤事业热爱和作出贡献的人（医生、护士、民间群体和厂家）表示了真挚的感谢。他谈到截止到会议最后，会议线上仍有高达两万八千人在观看直播，足以见得大家对于CSCO肉瘤专委会的指南系列巡讲的喜欢与热爱。未来，希望与表观遗传相关的专家或个人能够参加到指南系列巡讲中，深入探明肉瘤发生、发展过程中涉及的表观遗传调控机制，助力于新的生物靶点的发现和新型药物的研发，使现有的治疗帮助肉瘤患者获益。
牛晓辉教授
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