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孙永琨教授：细数ASCO 2023晚期结直肠癌关键研究进展，展望精准治疗未来探索方向

2023年06月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌(CRC)是我国常见的恶性肿瘤之一，并已逐渐成为我国人民健康的重要威胁。不久前刚刚落幕的2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，多项结直肠癌精准治疗前沿临床研究公布了最新结果，其中，呋喹替尼在真实世界中展示出的疗效和安全性再度验证了其在mCRC患者三线治疗中的标准治疗地位。【共话新肠态】栏目诚邀中国医学科学院肿瘤医院孙永琨教授畅谈晚期结直肠癌的三线治疗和全程化管理最新进展。

精彩要点速览

1. 3期研究PARADIGM首度验证了EGFR单抗较VEGF单抗在联合化疗一线治疗作伴MSS/MSI-L和RAS/BRAF野生型mCRC中更优的疗效（mOS：40.6 个月vs 34.8个月）^[1]。

2. 呋喹替尼在真实世界中的mPFS可达到4.8个月，优于其在FRESCO研究及FRESCO-2研究中的表现，证实其确保疗效的同时，可以进一步改善患者的生活质量^[2,3]。

3. 全新靶点、联合治疗方案、疗效预测生物标志物都是未来mCRC靶向治疗的探索方向。

EGFR单抗获关键循证医学证据，精准检测指导精准治疗是重要方向

近年来，靶向治疗已经成为晚期结直肠癌治疗的中流砥柱，为患者带来更好的生存获益。在今年ASCO会议上，晚期结直肠癌靶向治疗方面有哪些让您印象深刻的新进展？

孙永琨教授：今年的ASCO会议上更新了3期研究PARADIGM的结果，研究结果显示，帕尼单抗或贝伐珠单抗联合化疗治疗左半MSS/MSI-L和RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者，中位总生存期（OS）分别为40.6个月和34.8个月，中位无进展生存期（PFS）分别为13.6个月和12.6个月，有效率分别为83.2%和66.4%，该结果支持帕尼单抗联合化疗作为左半MSS/MSI-L和RAS/BRAF野生型mCRC患者的一线治疗。该研究于2022年ASCO公布初步结果时就已经引发了广泛的讨论，在mCRC的治疗中，EGFR单抗和VEGF单抗的优劣一直存在争议，早年间在CALGB/SWOG 80405、FIRE-3研究等回顾性研究中我们得到了一些初步结论，本次PARADIGM研究作为一项前瞻性研究，首度验证了对于左半MSS/MSI-L和RAS/BRAF野生型mCRC患者使用EGFR单抗（帕尼单抗）联合化疗可取得优于VEGF单抗（贝伐珠单抗）联合化疗的疗效，为未来mCRC的一线标准治疗模式的建立打下坚实的循证医学基础。

这提示我们应从更深层的角度思考mCRC患者的精准治疗，如果未来可以更深入了解mCRC背后的分子因素，相信我们可以采取更为精准的治疗。

呋喹替尼真实世界PFS达4.8个月，为患者带来生存时间延长和生活质量改善的双重获益

在今年ASCO会议上公布了两项FRESCO-2呋喹替尼真实世界研究数据，您如何评价呋喹替尼的疗效和安全性，以及对患者生活质量的影响？

孙永琨教授：FRESCO研究取得成功后，呋喹替尼获得国家药监局（NMPA）批准适用于mCRC的三线治疗，并逐渐成为mCRC三线治疗的重要标准方案。而在2022年ESMO大会中，FRESCO-2研究进一步显示了呋喹替尼对于全球患者的疗效和安全性。本次ASCO大会中公布的两项真实世界研究进一步验证了呋喹替尼在真实世界中的疗效和安全性。

从本次发布数据看来，呋喹替尼在真实世界中的mPFS达到了4.8个月，优于在FRESCO研究及FRESCO-2研究中的表现，同时对于改善患者生活质量也具有一定优势。表明呋喹替尼在三线治疗mCRC患者时，不仅可以为患者带来生存获益，还可以为患者带来良好的生活质量。

另一方面，无论是FRESCO研究还是FRESCO-2研究，入组患者都经过精挑细选，患者需符合一定身体状况条件。而在真实世界中，患者身体状况更为复杂。但即便如此，呋喹替尼在面对真实世界患者中却取得了较临床研究中更长的PFS，且通过生活质量量表评价显示了对患者生活质量的保持。进一步验证了呋喹替尼在临床实践中的有效性和对生活质量的改善，不仅可以帮助患者活得更久，还可以帮助患者活得更好。

针对不同患者人群疗效同样显著，呋喹替尼良好耐受性获临床肯定

呋喹替尼自上市以来，为无数晚期结直肠癌患者带来生存获益。结合FRESCO研究数据，能否谈谈您在临床实践中应用呋喹替尼的心得体会？

孙永琨教授：在FRESCO研究中，呋喹替尼用于mCRC三线及以上治疗的中位OS达到了9.3个月，比安慰剂组延长了2.73个月，降低了死亡风险35%，而在FRESCO-2的研究中，OS则为7.4个月，对比安慰剂组为4.8个月^[4,5]。从PFS方面，两项研究的获益趋势也近似，在FRESCO研究中，两组mPFS分别为3.71个月vs. 1.84个月，而在FRESCO-2研究中则为3.7个月vs. 1.8个月。两项研究中我们看到PFS的数据非常接近，总OS数据则存在细微差别，这可能与入组患者的经治线数有关。但无论如何，这两项研究针对不同地域患者进一步验证了呋喹替尼对于mCRC患者治疗的有效性，提示呋喹替尼可帮助不同的mCRC患者达到生存期的延长与生活质量的提高。

安全性方面，两项研究中不良事件的发生率近似，在临床实践中，我们观察到呋喹替尼的常见不良事件高血压、手足综合征、口腔溃疡，但通过适当的管理和监测大多数患者都可以耐受和缓解。

当然，临床中对于一些年龄较大、身体状况较差、肿瘤负荷较大的患者，我们应该更加重视不良反应的预防。一般对于轻度不良反应无需特殊处理，对于中度则需要药物干预，对于重度则可能需进行剂量调整甚至中断治疗。总体而言，绝大多数患者都可以很好地接受呋喹替尼的治疗。

深入探索mCRC精准治疗，为患者带来更长生存获益

随着基因检测技术和靶向药物研发的不断进步，结直肠癌靶向治疗策略不断优化。结合最新研究进展，您认为结直肠癌靶向治疗未来探索的方向有哪些？

孙永琨教授：药物治疗是mCRC的重要治疗手段，目前临床中常用的药物包括化疗药物、靶向治疗药物与免疫治疗药物。其中，靶向治疗药物的使用需要以精准检测为前提，我们需要深入了解肿瘤发生、发展背后的分子改变、基因改变，找到更为明确的驱动基因，并依据驱动基因找到合适的药物，这才能为精准靶向治疗提供新的思路，为患者带来更好的疗效。

这其实涉及到两个方面，一方面是发现全新的靶点，例如近年来对于NTRK靶点我们就有了全新的认识，并研发了相关药物。另一方面则是对于现有靶点的进一步探索，例如近年来较为火热的KRAS突变，随着越来越多靶向药物的问世，临床治疗格局也在发生着变化。

此外，则是基于现有药物进行联合方案的探索。单纯的靶向治疗可能难以达到理想的疗效，但靶向治疗与其他治疗方案的联合或许可以达到更好的效果，我认为联合治疗必然是未来需要去探索的方向。

总之，随着肿瘤分子生物学及精准医学的不断发展，我们将可以为患者提供更加精准、更加个体化的治疗方案。大量的创新药物出现也将逼迫我们不断学习，加深对于药物的了解，更为精准地选择药物，为治疗选择更合适的人群，为患者带来更好的生存获益。

参考文献

[1] Kentaro Yamazaki, et al. ASCO 2023.abstract #3508.
[2] Jin Li, et al. ASCO 2023. Abstract #e15568.
[3] Jun Zhang, et al. ASCO 2023. Abstract #e15557.
[4] Jin Li, et al. Jama, 2018, 319(24): 2486-2496.
[5] Dasari N A, et al. Annals of Oncology, 2022, 33: S1391-S1392.

*以上视频已获专家知情同意

责任编辑：肿瘤资讯-QYY
排版编辑：肿瘤资讯-Ivy