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【2023 EHA】王建祥教授、刘立根教授：塞利尼索联合维奈克拉、去甲基化药物为伴严重合并症的AML患者带来治疗新选择

2023年06月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年6月8日至6月11日，第28届欧洲血液学会（EHA）年会在德国法兰克福举行。EHA大会与全世界分享并探讨有关血液学的创新理念及宣传最新的科学与临床研究成果。急性髓性白血病（AML）是一种侵袭性、难治性血液肿瘤，患者生存率常较低。近年来，随着小分子靶向药物及免疫治疗等新型疗法的出现，AML患者有了更多治疗选择，但老年患者常伴合并症，一般情况差，对治疗耐受也较差，是临床治疗的一大难题。塞利尼索是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，在多项AML临床研究中展示出十分具有前景的疗效。上海交通大学医学院附属同仁医院刘立根教授团队开展了一项塞利尼索联合维奈克拉和去甲基化药物治疗伴严重合并症的AML患者的研究，并成功被EHA大会收录^[1]，肿瘤资讯特邀上海交通大学医学院附属同仁医院刘立根教授为大家解读他的研究结果，并特邀中国医学科学院血液病医院王建祥教授进行点评。

王建祥

主任医师，教授，博导

中国医学科学院血液病医院副所院长
中华医学会血液学分会第十届主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医师协会内科医师分会副会长
国家血液系统疾病临床医学研究中心主任
J Hematol & Oncol (IF11.059) 副主编
中华血液学杂志主编（2012-2016）
中国抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员（2012-2015）
“杰青”、“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家
CD19、CD33 CAR-T主要研发者
白血病治疗领军人，预后分层、强化诱导、全程管理，显著改善了急性白血病的疗效
牵头制定了《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南
NIH博士后杰出研究奖，第十届“吴阶平医学研究奖－保罗·杨森药学研究奖”一等奖，天津市科学技术

刘立根

教授

上海交通大学医学院附属同仁医院血液科主任医师、主任、硕士研究生导师
上海交通大学医学院检验系实验诊断教研室主任
上海市医学会血液专科分会委员兼秘书
上海市医师协会血液专科医师分会委员、副会长
上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
上海市医学会感染与化疗专科分会委员
上海市中西医结合学会血液分会常务委员
上海市中医药学会血液分会委员
中国医师协会中西医结合医师分会肿瘤学专业委员会委员
中华中医药学会血液分会常务委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专委会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会髓系学组委员
中国老年医学学会血液学分会委员
中国康复医学会血液病分会委员
国家自然基金委员会评审专家
国家和上海市科技奖励评审专家、《血栓与止血》杂志编委、Apoptosis等国际期刊审稿专家
从事血液病临床34年，擅长髓系肿瘤、淋系肿瘤、骨髓瘤和血栓与止血性疾病诊治。主持过国家自然基金面上项目、上海市科委攻关课题和区局级课题10项，发表论文66篇，其中SCI 11篇，参编专著8部，其中副主编3部。

摘要号：PB1872

解读专家：上海交通大学医学院附属同仁医院刘立根教授

塞利尼索联合维奈克拉和去甲基化药物治疗伴有严重合并症的急性髓系白血病患者

AML患者中位年龄为67岁，老年患者常伴复杂的合并症或严重感染，因此无法耐受强化化疗，甚至不能耐受标准剂量的阿扎胞苷和维奈克拉，并且通常被排除在临床试验以外。塞利尼索已在一些I/II期试验中证明其在AML患者中的临床疗效和耐受性。

研究目的

报告塞利尼索联合维奈克拉和去甲基化药物三联方案治疗8例不适合强化疗的AML患者的疗效与安全性。

研究方法

回顾性收集了自2021年12月以来接受塞利尼索联合维奈克拉和去甲基化药物三联方案的8例AML患者数据。塞利尼索60mg/天，第3、10、17天给药；维奈克拉的应用为第1天100mg，第2天200mg，第3~14天400mg，用药持续时间由医生调整为5~14天；以间歇给药方式在第1~3天、第8~9（10）天和/或第15~16（17）天给予去甲基化药物地西他滨（0.1~0.2mg/kg）或阿扎胞苷（75mg/m²），28天为1个周期。三联方案通过了上海同仁医院伦理委员会批准，所有患者均提供书面知情同意书。

研究结果

8例患者的中位年龄为67岁，范围为51~76岁。仅1例患者既往接受过1个周期的伊达比星和阿糖胞苷（IA）治疗，无缓解；其他7例患者均为新诊断AML患者。5例患者的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为4分，肺部感染需要药物静注干预。其中，患者合并症还包括糖尿病伴酮症酸中毒、多发性亚急性脑梗死、COVID-19肺炎和晚期结肠癌。根据2022 ELN风险分层，7例患者属于不良风险组，1例属于中危组。

经含塞利尼索的三联方案治疗后，CR+CRi率为100%（8/8）。中位随访时间为5个月（1~18个月），没有患者疾病复发。

第5例患者在治疗1个周期后没有达到缓解，并且由于检测到c-Kit突变，在第2周期中添加阿伐替尼后达到CRi。第1例患者在2个周期含塞利尼索的三联方案和1个周期高剂量阿糖胞苷巩固治疗后达到CR，然后进行了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

在安全性方面，2例患者发生3/4级骨髓抑制；2例患者分别发生左心室衰竭和急性肺栓塞，考虑为基础疾病所致，并从支持性治疗中恢复。常见的非血液学不良事件主要为1级或2级，包括疲乏、恶心和呕吐。

表1. 患者基线情况及治疗结局

研究结论

塞利尼索、维奈克拉联合去甲基化药物的三联方案对AML患者具有潜在的高度有效性，对伴严重感染或伴有其他合并症的患者亦如此。基于这一初步结果，本研究团队设计了一项前瞻性研究，以进一步评估塞利尼索、维奈克拉联合阿扎胞苷三联方案（SAV方案）治疗不适合强化化疗的新诊断AML患者的疗效和安全性（NCT05736965）。

专家点评

点评专家：中国医学科学院血液病医院王建祥教授

急性髓性白血病（AML）多发于老年患者，中位发病年龄为68岁。目前临床对AML治疗方案的选择取决于患者一般情况是否适合强化抗白血病治疗，然而，多数老年患者具有前驱血液病史，并且伴合并症多，身体状态较差，无法耐受强化治疗。维奈克拉与阿扎胞苷为无法进行强化诱导化疗的AML患者提供了有效的治疗新选，但仍有患者无法耐受标准剂量治疗。

塞利尼索是全球首个获批上市的口服XPO1抑制剂，通过抑制XPO1下调细胞质内c-myc等致癌蛋白mRNA水平，影响包括NF-κB、p53、BCL-2家族在内的多条信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡。根据塞利尼索的临床前研究，其具有特异性抗白血病活性，且具有与化疗药物、去甲基化药物、BCL-2抑制剂、FLT3抑制剂等协同增效及克服耐药的作用^{[2, 3]}。基于临床前研究，开展了一系列塞利尼索联合方案安全性和有效性的探索^[3-6]，结果均显示塞利尼索联合方案治疗AML具有令人鼓舞的疗效，同时安全性可控。

在这项塞利尼索三联治疗方案研究中，7例伴合并症的AML患者治疗后均达到CR/CRi，不良反应可控，为无法耐受标准剂量维奈克拉和阿扎胞苷治疗的患者带来了潜在更佳治疗选择，令人对即将展开的前瞻性研究结果充满期待。未来，希望塞利尼索进一步在最佳联合方案、最佳剂量及AML患者移植前后的应用等方面进行探索，为AML患者带来更多福音。

参考文献

1.Fangli Chen, et al. Abstract PB1872. 2023 EHA.

2.RanganathanP，KashyapT，YuX，et al. XPO1 Inhibition using selinexor synergizes with chemotherapy in acute myeloid leukemia by targeting DNA repair and restoring topoisomerase iiα to the nucleus[J]. Clin Cancer Res，2016，22（24）：6142-6152. DOI：10.1158/1078-0432.CCR-15-2885.

3.GarzonR，SavonaM，BazR，et al. A phase 1 clinical trial of single-agent selinexor in acute myeloid leukemia[J]. Blood，2017，129（24）：3165-3174. DOI：10.1182/blood-2016-11-750158.

4.PardeeTS，PladnaKM，LyerlyS，et al. Frontline selinexor and chemotherapy is highly active in older adults with acute myeloid leukemia（AML）[J]. Blood，2020，136Suppl 1：24-25. DOI：10.1182/blood-2020-139999.

5.FiedlerW，ChromikJ，AmbergS，et al. A phase Ⅱ study of selinexor plus cytarabine and idarubicin in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia（aml）[J]. HemaSphere，2019，3（S1）：395.

6.AlexanderTB，LacayoNJ，ChoiJK，et al. Phase Ⅰ study of selinexor，a selective inhibitor of nuclear export，in combination with fludarabine and cytarabine，in pediatric relapsed or refractory acute leukemia[J]. J Clin Oncol，2016，34（34）：4094-4101. DOI：10.1200/JCO.2016.67.5066.

责任编辑：QY
排版编辑：WJX

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