近日，一年一度的全球肿瘤学盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥盛大召开，一如既往云集了全球肿瘤学领域最前沿的进展、带来了新的获益希望。尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，本次ASCO大会上，UC领域多项关键研究发布最新数据，其中，在UC的精准治疗方面，抗体偶联药物（ADC）的多项研究受到广泛关注，特别是国产ADC维迪西妥单抗的RC48-014研究，首次公布了OS结果，引发了热烈讨论。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院郭军教授对本次ASCO大会中的多项相关研究进行深入解读，以指导临床实践。
北京大学肿瘤医院
黑色素瘤与肉瘤内科主任
泌尿肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO) 副理事长兼秘书长
国际黑色素瘤协会(MWS) 副主席
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员
CSCO前列腺癌专委会副主任委员
CFDA国家药品注册评审专家
国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）
Dr. Charles Balch (MD Anderson Cancer Center) 与郭军教授 在RC48-C014壁报前合影
（来自2023 ASCO 现场）
【RC48-C014研究首次公布OS结果[1]】
由北京大学肿瘤医院郭军教授团队牵头的RC48-C014研究，是一项多中心、开放标签1b/2期研究（NCT04264936），旨在评估维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗治疗la/mUC的安全性和有效性。研究共入组41例la/mUC患者，其中54%的患者肿瘤原发于上尿路，61%为初治。54%的患者合并脏器转移，24%伴肝转移。59%的患者HER2表达为IHC 2/3+，32%的患者PD-L1阳性。在剂量递增和扩展队列中，患者接受维迪西妥单抗（1.5 mg /kg或2.0 mg/kg）联合特瑞普利单抗（3.0 mg/kg）治疗（每2周一次），直至研究者评估后确认疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者主动要求退出试验。主要终点为安全性，次要终点包括疗效和肿瘤组织生物标志物。
本次ASCO大会公布的结果显示，在剂量递增队列中，未观察到剂量限制性毒性，推荐剂量为维迪西妥单抗2.0 mg/kg联合特瑞普利单抗3.0 mg/kg，每两周一次。截至2022年11月18日，确认的客观缓解率（ORR）为73.2% [95%可信区间（CI）: 57.1%~85.8%]，完全缓解（CR）率为9.8%，疾病控制率（DCR）为90.2% (95%CI：76.9%~97.3%）。中位无进展生存期（PFS）为9.2个月(95%CI: 5.7~10.3) ，2年OS率为63.2%。亚组分析显示，初治患者ORR为76.0%。HER2 IHC 2/3+、IHC 1+和IHC 0亚组ORR分别为83.3%、64.3%和33.3%。PD-L1阳性和阴性亚组ORR分别为61.5%和78.6%。安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括谷草转氨酶（AST）/谷丙转氨酶（ALT）升高(68.3%)、外周感觉神经病变(61.0%)、乏力(61.0%)等。≥3级TRAEs发生率为43.9%。
ASCO 2023 Poster Bd #58
【专家点评】
HER2在尿路上皮癌的发生发展中起重要作用，HER2蛋白过表达与UC预后差有关[2]。抗HER2治疗成为UC治疗策略之一，但是遗憾的是，经典抗HER2靶向药物曲妥珠单抗或拉帕替尼联合化疗，都并没有给HER2过表达mUC患者带来显著的疗效[2]。近年来，抗体偶联药物（ADC）药物的出现为抗HER2治疗提供了新的武器。
我国自主研发的新型ADC药物维迪西妥单抗在晚期UC领域不断取得突破。RC48-C005/C009研究[3]汇总分析结果显示，维迪西妥单抗单药治疗既往≥1线化疗失败的la/mUC患者，HER2免疫组化表达IHC 2/3+，客观缓解率（ORR）达到50.5%，中位无进展生存期（PFS）为5.9个月，中位总生存期（OS）达 14.2个月，且安全性良好。基于RC48-C009研究结果别作为注册研究，维迪西妥单抗于2022年1月在国内获批用于既往接受过含铂化疗且HER2过表达的la/mUC患者。维迪西妥单抗由此成为我们国家首个靶向HER2治疗UC的原研ADC药物，这是具有里程碑意义的突破，开启了我国UC精准治疗的新时代。
在ADC单药用于UC二线及以上治疗取得成功之后，寻求适当的联合治疗方案以进一步提高疗效，并向前线迈进，是我们探索研究的方向。临床前研究已经发现，ADC药物与免疫检查点抑制剂（ICI）之间存在潜在的协同作用：ADC药物在杀死肿瘤细胞过程中，释放在肿瘤微环境中的免疫新抗原、细胞毒性载药和肿瘤细胞释放的“危险信号”损伤相关模式分子（DAMPs）可以刺激树突细胞成熟和活化，促进CD8+ T细胞的活化以及其向肿瘤部位迁移，从而增强了局部免疫环境条件，也帮助免疫治疗发挥效应[4]。RC48-C014研究探索了维迪西妥单抗联合PD-1单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的安全性和活性，其研究数据连续在ASCO大会上报道，显示了突出的疗效和安全性[1,5,6]。本次ASCO大会更新的数据显示，整体人群的ORR高达73.2%，其中初治患者的ORR高达76.0%，大幅超越了既往一线化疗和PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗历史数据。整体人群中位PFS为9.2个月，2年OS率达63.2%，即60%以上的患者中位OS超过24个月，较既往一线含顺铂化疗的中位15个月左右的OS是一个了不起的进步[7]。并且亚组分析发现，只要患者存在HER2表达，就能通过维迪西妥单抗联合PD-1单抗达到很好的缓解，而HER2蛋白水平表达高的患者，可以看到ORR更高的趋势。此外，即便是HER2 IHC 0的患者也能获得接近化疗的有效率，这与联合治疗的协同机制是分不开的。对于晚期患者的治疗，在有了ADC以后，目前HER2的检测对患者而言是重要的方案制定的提示，或许从过去所谓“预后不良因素”逆袭成为“疗效有效性预测指标”，让临床通过HER2对尿路上皮癌的生物学行为有了全新的认知。自2022年维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗这一治疗模式进入CSCO指南推荐以来，其对于晚期UC患者的重要意义已经在临床实践中得到证实，尤其是对于不耐受或拒绝使用含铂化疗的初治患者。本次ASCO大会上RC48-C014研究最新数据进一步支持维迪西妥单抗联合PD-1单抗作为晚期UC一线治疗，无论HER2表达水平如何，患者都能从该联合治疗模式中获益。
【EV-203 EV治疗中国la/mUC患者疗效安全性数据公布[8]】
EV-203是一项单臂、开放标签、2期临床研究，探索EV治疗既往接受过铂类化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的40例中国 la/mUC患者接受治疗的疗效和安全性。结果显示，经IRC评估的ORR为37.5%，其中1例患者达到CR，14例患者达到PR，IRC评估的DCR为72.5%，研究者评估的ORR为42.5%，DCR为82.5%，研究者和IRC评估的mDoR都尚未到达。生存方面，研究者评估的mPFS为4.24个月，IRC评估的mPFS为4.67个月，中位随访6.5个月，mOS尚未到达。安全性方面，最常见的治疗相关不良反应（TRAE）为1-2级，2例患者因EV导致的TRAE而中止治疗。
【专家点评】
这项单臂、开放标签、2期临床研究在中国的6家中心探索了EV治疗铂类及PD-1/PD-L1抑制剂经治患者的疗效和安全性，并观察到了EV的临床疗效与可控的安全性，该研究数据也与此前EV治疗全球la/mUC患者的2-3期临床研究数据一致，没有发现新的安全信号。本次ASCO上报告的EV-203数据进一步显示了EV作为la/mUC患者靶向治疗方案的巨大潜力，这是目前公布的有限的针对中国人群使用EV的临床研究数据，结合目前看来，靶向Nectin-4的单药治疗方案取得了不错疗效，由于入组患者均为三线治疗比较晚期的患者，37.5%的客观缓解率和72.5%的疾病控制率，是很不容易的。 EV与维迪西妥单抗所携带的payload均为MMAE，发挥类似的针对微管的抗肿瘤作用机制，但是两种药物从国内单药的有效率和安全性上看，还是存在很多区别，这一定于患者人群选择和药物的作用靶点不无关系。或许进一步尝试与不同药物的联合方案可以进一步提高疗效，而且未来对于ADC药物的排兵布阵，也开始从理论慢慢走向实践了，如何用药ADC药物，为患者带来更多生存获益，是一个新的挑战。我们很期待关于靶向Nectin-4 ADC未来更多临床探索，包括联合免疫等。
【HER2表达与EV治疗疗效间的相关性[9]】
该研究回顾性分析了单中心158例接受EV治疗的mUC患者的HER-2表达与临床疗效之间的关系。这些患者自接受EV治疗以来的中位OS为13个月。94例（60%）患者有HER-2 IHC染色，单变量分析中，HER2 3 vs. HER2 ≤2的HR=0.38（0.14-0.98），男性 vs. 女性的HR=1.56(0.94,2.58)，ECOG ≤1 vs ≥2 的HR=0.6 (0.38,0.95)， Bellmunt评分0-1 vs 2-3的HR=0.49 (0.3, 0.78), 血红蛋白 (Hgb) HR=0.75 (0.67, 0.85)。多变量分析中，HER2 3 vs. HER2 ≤2的HR=0.42 (0.16, 1.12)，男性 vs. 女性的HR=2.3 (1.17, 4.42), ECOG ≤1 vs ≥2 HR=0.56 (0.30, 1.05), Hgb HR=0.77 (0.65, 0.92)。研究者认为结果显示在这些mUC患者中，未发现HER2表达和接受EV的生存结果之间有任何关联。需要进一步研究来评估HER2作为UC潜在的预后和预测生物标志物的作用。
【专家点评】
这项回顾性研究探索了mUC患者的HER2表达等因素与接受EV治疗的生存结果之间的关联，结果认为HER2表达与接受EV的生存结果间不存在关联，可能需要进一步研究以评估HER2在UC中的价值。考虑到抗体偶联药物普遍的设计思路，即依靠特定靶点为目标，而结合目前的形势，在UC治疗领域中，不同的药物之间的主要差别恰恰在于靶点的设计。EV的作用靶点为Nectin-4，这是完全区别于HER2的，在适用于Nectin-4 ADC的患者中，回顾性的分析HER2对疗效的影响，并没有发现HER2不表达或者低表达的患者，使用EV的疗效会超过平均水平。 因此HER2的表达，似乎与非HER2靶点的ADC药物疗效并不存在太多相互影响。
【探索EV经治患者接受SG治疗的疗效预测生物标志物[10]】
这项研究分析了回顾性UNITE研究中EV经治患者接受SG治疗后的NGS结果，尝试探索与SG疗效有关的生物标志物。研究纳入了美国9家中心的90例患者，其中78例接受了NGS检测，开始接受SG治疗的中位年龄为68岁，72%为男性，80%为高加索人种，62%为纯UC组织学，67%为原发性膀胱肿瘤，74%为ECOG PS 0~1。93%的患者在EV后接受SG治疗，37%的患者既往接受了≥4线针对aUC的治疗。SG的ORR为23%，在既往接受EV达到CR/PR/SD的患者中，SG的ORR达到24%，在既往接受EV出现PD的患者中，SG的ORR为14%。中位随访自开始接受SG治疗8.7个月时，PFS和OS分别为3.5个月和7.1个月。在接受NGS检测的患者中，MTAP改变患者的ORR更高（50% vs. 19%；p=0.05），单变量分析中，低中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、高血红蛋白、无吸烟史、<3次既往治疗、以及BRCA2和DDRalts与较长的OS相关（所有P<0.05）。在多变量分析中中，TP53或MDM2变异的患者有更长的OS。
【专家点评】
这项研究对UNITE研究中既往接受EV治疗的患者接受SG的疗效与生物标志物的关系进行了探索，提出了多个与OS相关的变量，以及MTAP基因的改变可能导致更高的ORR。我们指导SG入组后线临床研究患者时，有不少比例的患者是EV既往经治的，而这里该研究显示，既往接受EV治疗可达到CR/PR/SD的患者，接受SG治疗可能也能达到较对EV治疗不敏感患者更好的ORR，可以将SG作为EV后的治疗方案候选。期待在la/aUC后线治疗中更多的治疗方案探索，为不同payload类型的ADC药物理论上的序贯和对抗耐药机制打下了一定的理论基础。
总结
综合本次ASCO大会中多项la/mUC研究看来，HER2仍将是UC治疗中最重要的治疗靶点之一，也是患者指定个体化治疗的重要因素，考虑到维迪西妥单抗已在国内获批适应症且纳入医保，推荐所有la/mUC患者接受HER2免疫组化常规检测，符合条件的患者可以考虑接受维迪西妥单抗为基础的治疗，包括一线的联合免疫，二线的单药治疗。HER2表达人群以外的患者，则可考虑接受既往标准治疗，进展后EV的治疗及其他ADC药物治疗续贯方案。
总体看来，ADC已经成为la/aUC靶向治疗中的重要组成部分，在本次ASCO大会中大放异彩，展现出良好的应用前景，期待ADC未来在la/aUC患者的治疗中获得更为广泛的应用。
[1] Sheng XN, et al. 2023 ASCO, Abstract 4566.
[2] 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会. 中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):1001-1006.
[3] Sheng XN, et al. 2022 ASCO, Abstract 4520.
[4] Gerber HP, et al. Biochem Pharmacol. 2016 Feb 15;102:1-6.
[5] Li Zhou, Huayan Xu, Siming Li, et al. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 515).
[6] Huayan Xu, et al. 2022 ASCO; Abstract 4518.
[7] von der Maase H, et al. J Clin Oncol，2005，23(21):4602-4608.
[8] Siming Li, et al. 2023 ASCO, Abstract e16574.
[9] Cindy Jiang, et al. 2023 ASCO, Abstract e16618.
[10]Tanya Jindal, et al. 2023 ASCO, Abstract 4572.
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