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【2023 ASCO】金洁教授：塞利尼索联合芦可替尼为骨髓纤维化患者带来有利治疗前景

2023年06月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年6月2日至6月6日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将在美国伊利诺伊州芝加哥以线上线下混合会议形式盛大召开。作为世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，ASCO大会每年都会公布许多重要研究发现和临床试验成果。骨髓纤维化（MF）是一种骨髓增殖性肿瘤，以脾肿大、全身症状、骨髓纤维化和向急性白血病转化倾向为特征。目前，JAK抑制剂是唯一获批的MF治疗药物。今年ASCO大会壁报收录了一项塞利尼索联合芦可替尼治疗初治骨髓纤维化患者的安全性及疗效的研究^[1]，肿瘤资讯特邀浙江大学医学院附属第一医院金洁教授对该项研究进行解读，以供读者参考。

金洁教授

医学博士，浙江大学二级教授
主任医师、博士生导师，享受国务院特殊津贴
全国三八红旗手、全国卫生系统先进工作者、浙江大学好医生
现任浙江大学医学院附属一院血液科名誉主任、学科带头人
浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
国家卫建委临床重点学科-血液病学科带头人
浙江省血液病临床医学研究中心主任
浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究团队负责人
中国女医师协会血液肿瘤专委会主任委员
CSCO抗白血病联盟副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员
中国抗癌协会整合血液病副主任委员、
中国医师协会血液病医师分会常务委员
海峡两岸血液病专委会常务委员
浙江省医师协会血液病分会会长
中国抗癌协会血液病转化专委会名誉主任委员
以第一完成人获得2011年国家科技进步二等奖1项、浙江省科学技术进步奖一等奖2项、二等奖4项。以第一与通讯作者（共同）在Lancet Oncol, Cell, JCO, Blood, Leukemia, JHO等国际期刊上发表SCI论文270余篇。

摘要号：7063

塞利尼索联合芦可替尼治疗JAK抑制剂初治的骨髓纤维化患者：XPORT-MF-034研究的更新结果

研究情况

MF患者治疗仍有大量需求没有得到满足，仅不到一半患者在目前的标准治疗中获得了脾脏体积缩小≥35%（SVR35）的缓解。塞利尼索是全球首款获批的口服、选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），通过结合并抑制核输出蛋白1（XPO1）发挥作用。芦可替尼是一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶（JAKs）JAK1和JAK2，介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。芦可替尼也是全球首个获批的专门治疗骨髓纤维化的药物。XPORT-MF-034是一项1/2期开放标签临床研究，旨在评估每周一次40mg或60mg塞利尼索联合芦可替尼治疗初治MF患者的安全性和有效性。在本次ASCO大会上报道了XPORT-MF-034研究中60mg组患者的更新结果。

截至2022年12月21日，共有24例患者接受了塞利尼索（40mg或60mg QW）联合芦可替尼治疗。10例患者接受每周40mg塞利尼索治疗，14例患者接受每周60mg塞利尼索治疗。24例患者中有22例接受≥24周治疗并纳入疗效分析，治疗的中位持续时间为28周，其中60mg组的中位治疗持续时间为33周，40mg组为22.5周。

表1. 60mg组患者的基线状态

研究结果

疗效

60mg患者组中，2例患者数据删失。余下12例可评估疗效的患者中，10例（83.3%）在第12周达到SVR35，11例（91.7%）在第24周达到SVR35，12例（100%）患者在任意时间达到SVR35。

表2. 60mg组患者达到SVR35情况

表3. 60mg组不同亚组患者24周达到SVR35情况

症状改善方面，60mg组中有9例可评估患者，24周时77.8%（7/9）达到TSS50，总体12例患者中58.3%的患者达到TSS50。

图1. 60mg组患者在12周和24周时的症状改善

安全性

60mg组患者治疗期间最常见的任意级别不良事件（AE）为恶心（78.6%，其中75%为1级）、贫血（64.3%）、血小板减少症（64.3%）和疲乏（57.1%）。
60mg组患者治疗期间最常见的≥3级TEAE为贫血（42.9%）、血小板减少（28.6%）和背痛（14.3%)。
试验中有两例患者因与治疗相关的不良事件（血小板减少和神经病变）终止治疗。
大多数呕吐事件为1级，仅有1例患者出现2级恶心且未接受止吐药。

图2. 60mg组患者治疗中的体重变化

研究结论

塞利尼索60mg QW剂量整体可耐受，可管理；
60mg 塞利尼索与芦可替尼联合治疗MF在TSS50及SVR方面取得较好疗效，在各亚组中皆观察到快速、深度且持续的缓解。
60mg组患者观察到症状缓解，症状可评估患者中，77.8%达到TSS50，所有脾脏及细胞因子相关症状都观察到改善。
后续计划开展60mg塞利尼索+芦可替尼联合治疗未经JAKi治疗的MF对比安慰剂+芦可替尼的随机、双盲、3期临床研究。

专家解读

金洁教授：骨髓纤维化（MF）是一种慢性骨髓增殖性肿瘤，以贫血、脾大、全身症状等为特征。异基因造血干细胞移植是唯一可能治愈MF的手段，但年龄限制、患者体能状态和移植后并发症等多种原因限制了其应用。芦可替尼是针对骨髓增殖性肿瘤（MPN）发病机制的创新药物，不受JAK2-V617F突变影响，抑制JAK通路信号，是中高危MF患者一线治疗首选。塞利尼索作为新型靶向药物，除获批应用于多发性骨髓瘤的治疗以外，部分研究表明塞利尼索在MF中也有不错的表现^[2-3]。作为全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，可以引起肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化以及下调多种致癌蛋白在胞浆内的水平，诱导大量实体和血液肿瘤细胞的凋亡。

在这项XPORT-MF-034研究中，60mg QW 剂量的塞利尼索和芦可替尼联合方案在第24周观察到令人欣喜的脾脏体积缩小和明显的症状改善，相较目前芦可替尼单药标准治疗方式，该研究显示联合治疗为患者带来更明显的获益。研究数据提示塞利尼索和芦可替尼联合治疗或许成为MF一线变革型的疗法，但是还需要更多的病例数得以证实。研究者计划启动一项在未接受过JAK抑制剂治疗的MF患者中比较60mg塞利尼索联合芦可替尼和安慰剂联合芦可替尼的双盲、随机III期临床研究，我们非常期待更客观、循证数据证据更强的结果。

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参考文献

1. Haris Ali, et al. Abstract 7063. 2023 ASCO.
2.Passamonti F, Mora B. Myelofibrosis. Blood. 2023 Apr 20;141(16):1954-1970.
3.Srinivas K. Tantravahi, Soo Jin Kim, Divya Sundar, et al. A Phase 2 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Selinexor in Patients with Myelofibrosis Refractory or Intolerant to JAK Inhibitors. Blood 2021; 138 (Supplement 1): 143.

责任编辑：QY
排版编辑：YJK

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