结直肠癌（CRC）是一类具有细胞和分子水平高度异质性的恶性疾病，其中KRAS突变是最常见的致癌基因，在CRC中发生率约为40%。KRAS突变会导致KRAS蛋白的组成型激活，KRAS蛋白充当分子开关，持续刺激下游信号通路，促进细胞增殖和存活，从而导致肿瘤发生进展。目前研究已证实携带KRAS突变往往与CRC患者预后不良相关。但转移性CRC中针对RAS靶点的精准治疗仍是肿瘤学领域具有挑战的难点。由于RAS介导的信号转导通路中复杂的反馈代偿机制、旁路激活以及肿瘤对药物敏感的异质性，至今仍没有针对RAS基因突变转移性CRC的标准规范化治疗。
本期C对话中，【肿瘤资讯】特别邀请到来自上海交通大学医学院附属瑞金医院张俊教授携手复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师陈治宇教授和海军军医大学附属长海医院肿瘤科张颖一教授对话来自以色列舍巴医疗中心胃肠道癌症服务中心主任、消化系统肿瘤学领域的首席专家、以色列特拉维夫大学医学院教授Dan Aderka教授，聚焦KRAS突变转移性CRC的分子诊断、临床决策和临床实践等内容展开深入探讨，洞悉KRAS突变转移性CRC的未来精准医学发展方向。
上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科主任
上海消化外科研究所研究员
上海市医学领军人才
上海市优秀学术带头人
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤支持专委会副主委
中国抗癌协会胃癌专委会常委
上海市医学会肿瘤靶分子专委会主委
上海市抗癌协会胃肠肿瘤专委会主委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
中国研究型医院协会精准医疗及MDT专委会副主委
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会委员
CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员
上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青年委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员兼青委会副主任委员
上海市抗癌协会大肠癌专委会委员
《肿瘤学年鉴》中文版胃肠肿瘤专刊编委
海军军医大学附属长海医院肿瘤科行政副主任
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
上海市科学技术普及志愿者协会健康科普分会肿瘤健康管理与科普专委会委员
上海市医学会肿瘤靶分子专业委员会委员
Sheba Medical Centre, Israel
The head of the Gastrointestinal Cancer Service and chief specialist in the field of Digestive System Oncology
Professor in the Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Israel
Member of the Israeli Association of Clinical Oncology and Radiotherapy (ISCORT)
Member of the American Society of Oncology (ASCO)
Member of the European Oncology Society (ESMO)
KRAS突变检测实践、患者临床特征与预后
KRAS突变是转移性结直肠癌中常见的突变类型。KRAS检测的具体实践、不同突变类型的临床特征的差异，与患者个体化的治疗和预后息息相关。
KRAS突变是CRC中最常见的突变类型，约40%的CRC患者存在激活KRAS错义突变，其中大部分发生在密码子12、13和61。研究显示携带KRAS突变的CRC与患者的晚期疾病状态、肿瘤分化差、远处转移和较差的生存期相关。而KRAS的上游信号调节被KRAS通路异常激活中断，这导致了对受体酪氨酸激酶抑制剂的耐药性，如KRAS突变CRC对表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体的耐药性。
在CRC中，KRAS突变与右侧结肠肿瘤最相关，大约85%的KRAS突变发生在三个主要热点（G12、G13和Q61）。其中G12突变占主导地位，约占所有KRAS等位基因的65%，此外G12D和G12V是最常见的两种亚型。
由于CRC中KRAS等位基因的多样性，携带不同KRAS突变的患者具有不同预后。基于大型队列的独立分析表明，与KRAS野生型相比，KRAS G12突变而非G13突变与不良预后相关。
KRAS突变型CRC的临床决策及考量因素
随着多款KRAS G12C抑制剂的成功开发，相关联合疗法为这类突变的难治性肿瘤的治疗带来了希望。KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗治疗KRAS G12C突变转移性CRC初步疗效令人鼓舞，有望成为转移性CRC治疗史的新里程碑。
一直以来，KRAS突变被认为是“不可成药”靶点，但近年来随着靶向KRAS G12C突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂的成功，不仅使人们再次将目光聚焦在KRAS这个经典的突变基因，同时也预示着KRAS分型的细化或许将成为今后结直肠癌分子分型的常态化。
虽然当下针对KRAS突变的转移性CRC的临床实践中一线治疗时仍以传统化疗联合贝伐珠单抗治疗为主，但伴随着KRAS G12C抑制剂的成功开发，转移性结直肠癌的治疗格局有望在未来出现里程碑式的变革。目前已经开发出2款靶向KRAS G12C突变的抑制剂，在KRAS G12C突变肿瘤中具有前景的抗肿瘤活性，分别为Sotorasib和Adagrasib。前期数据显示，KRAS G12C抑制剂单药在化疗难治性患者中抗肿瘤活性有限，提示耐药性的存在，但后期探索显示，联合治疗如联合抗EGFR单抗有望提高其潜在活性并克服潜在的耐药机制。
Ⅱ期CodeBreaK-101研究探索了KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗（Sotorasib+帕尼单抗）治疗KRAS G12C突变型晚期CRC中的应用，并成功证实了该组合对于KRAS G12C突变型转移性CRC的疗效，客观缓解率（ORR）达33%。同样的，KRYSTAL-1研究也探索了西妥昔单抗与Adagrasib这对“抗EGFR单抗+KRAS G12C抑制剂”组合疗法在KRAS G12C突变型转移性CRC中的应用，进一步取得了46%的优异ORR和100%的疾病控制率。结合张俊教授经验，西妥昔单抗联合Adagrasib在KRAS G12C突变转移性CRC中的前景非常值得临床医生期待，有望在未来成为这类患者新的标准治疗方案。
西妥昔单抗治疗部分KRAS突变有效的机制原理
对于部分KRAS突变转移性CRC患者，抗EGFR单抗有效，而对于部分患者则反应不佳。研究显示，这是由于KRAS突变体对于神经纤维蛋白（NF1）亲和力活性相关，提示重新认识KRAS突变，优化这部分患者的治疗策略。
既往多项研究显示伴有KRAS突变的结直肠癌患者难以从EGFR抑制剂药物中获益，但也有研究一直在探讨这种“不适合”是不是覆盖所有的KRAS突变亚型。Thomas McFall等的研究发现，KRAS G13D是EGFR靶向治疗敏感标志物的机制原因，发现KRAS G13D与其他最常见的KRAS突变之间的关键机制差异是与肿瘤抑制因子NF1的亲和力活性。通过筛选这种生物物理特征的RAS突变，还确定了10个另外的RAS突变体，可能是对EGFR抑制敏感性的生物标志物。
机制层面，EGFR信号传导启动会导致三种RAS GTP酶（KRAS、NRAS和HRAS）的激活，反过来促进驱动细胞增殖的BRAF/MEK/ERK级联，但由于NF1和GAP可逆转GTP使其变成GDP，相应地可减少被激活的RAS-GTP数量。于是当NF1被抑制或受损时，RAS突变则会处于RAS-GTP状态，也就是RAS突变激活状态。研究发现KRAS G12V突变蛋白会抑制NF1功能，限制GTP逆转为GDP，使RAS始终处于激活状态。因此，RAS突变激活的状态取决于突变体蛋白对NF1的亲和力，亲和力高则NF1活性被抑制，无法逆转RAS激活状态；反之则削弱激活状态，此时则EGFR抑制剂有效。研究者进一步发现KRAS G13D蛋白对NF1没有亲和力，不会抑制NF1功能，由此被激活的RAS仍可以被NF1去活化，此时使用EGFR抑制剂是有效的。这就解释有的RAS突变类型CRC对EGFR抑制剂的治疗有反应，而有的类型则无效。因此，我们必须改变想法，重新认识KRAS突变——并非所有KRAS突变都对西妥昔单抗具有耐药性，部分亚型可能有反应。
总结：KRAS突变转移性CRC柳岸花明，但仍需重新“定义”，重塑精准
张俊教授：今天我们相聚线上围绕转移性CRC的精准治疗现状、临床决策和发展方向等一系列极具挑战性的问题交换了各自观点，令我收获颇丰，我对KRAS突变CRC的精准治疗充满信心，也期待未来达成更多合作。
Dan Aderka教授：对于KRAS突变CRC的精准治疗，中西方同步发展，取得了一些初步成果，但仍有一些问题亟待我们探索，我们仍需深度认识这一突变类型，重塑精准治疗，提升治疗疗效。
陈治宇教授：从临床实践、临床研究，到转化医学发展，个人对KRAS突变CRC的现状和发展有了更深层次的认识，不虚此行，也期待与各位同道继续努力。
张颖一教授：今天虽然我们相聚线上，却达成了极为深度的交流，感谢各位的不吝分享，我也对肠癌的精准治疗有了更为全面的认识，未来我们一起继续努力，使靶向KRAS突变肠癌的标准治疗里程碑早日到来！
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C对话 | 第四期：梁逸歆教授答王晰程教授，析少见突变结直肠癌临床治疗难题
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