约20%的胃癌患者存在HER2扩增或过表达，而这与预后不良以及癌症复发风险增加有关[1,2]。十多年来，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗，但是疗效和安全性仍有待进一步提升。近年来，经过结构优化的抗HER2单克隆抗体伊尼妥单抗逐渐浮出水面，为抗HER2治疗带来新选择。本次病例分享由山东第一医科大学第二附属医院衣启君医师分享1例HER2阳性晚期胃癌治疗病例，并由山东第一医科大学第二附属医院刘海燕教授带来精彩点评。患者为45岁男性，IV期胃腺癌R1切除术及一线治疗后进展，免疫组化HER2（3+），FISH（+），使用我国自主创新抗HER2单克隆抗体联合化疗二线治疗达到疾病稳定（SD），无进展生存期（PFS）长达17个月，目前三线抗HER2治疗中，总PFS已经超过4年。
山东第一医科大学第二附属医院
肿瘤科主任，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤心理学分会常委
中国抗癌协会支持治疗分会委员
山东省医师协会化疗/神经内分泌肿瘤专业委员会副主委
山东省抗癌协会肿瘤心理学/小细胞肺癌分会副主委
山东省医院协会肿瘤精准治疗分会副主委
山东省研究型医院协会肿瘤分子靶向治疗/肺癌转化医学分会副主委
山东省临床肿瘤学会临床研究专委会副主委
山东省健康管理协会抗肿瘤药物临床研究专委会副主委
泰安市医学会姑息医学专业委员会主委
泰安市抗癌协会肿瘤心理分会主委
泰安市医学会精准医学专业委员会副主委
美国匹兹堡大学癌症中心公派访问学者
主治医师，在读博士
山东第一医科大学第二附属医院
美国亨利福特医疗中心访问学者
中国抗癌协会肿瘤营养专委会老年肿瘤营养专家
协作组委员
山东省抗癌协会肿瘤心理学青委会委员
山东省健康管理协会肿瘤防治专委会委员
山东省医师协会肿瘤分会临床试验学组成员
山东省医药教育协会肺癌专业委员会委员
山东省研究型医院协会肿瘤转移分会委员
山东省医学会妇科肿瘤多学科委员会委员
泰安市抗癌协会少见肿瘤委员会副主任委员
泰安市医师协会化疗医师分会副主任委员
主持省级课题2项，以第一作者发表SCI论文多篇，影响因子最高9.756（Cancer Letters）
病例分享
基本情况
患者男，45岁，因“上腹痛1月”入院。
既往史：慢性胃炎7年。
体格检查：无特殊。
专科检查：无特殊。
诊疗经过
2019.05 实验室检查：血常规、肝肾功等结果在正常范围内。
肿瘤标志物：CA199 132.54U/ml（0~35），CEA、CA724等在正常范围内。
2019.05.22 胃镜：大弯侧脑回样黏膜皱襞增生，延展至下部胃体，边界不清，其中，中下部肿胀皱襞呈斑片状黏膜隆起，表面匍行性溃疡，边缘结节样黏膜增生，壁僵硬。
病理：（胃体大弯）结合免疫组化，符合低分化腺癌，印戒细胞癌。免疫组化染色结果：CK8/18: （+）；CDX-2：少量（+）；CK20、LCA、CD56：均为（-）、Ki67：约25%（+）。
2019.05.27 全腹增强CT：胃体大弯侧及胃窦异常强化，周围见增大淋巴结（图1）。
图1 全腹增强CT
诊断及分期：胃腺癌（cT2-3N+M0）
手术治疗
2019.05.28 行腹腔镜下胃癌D2根治术。
术后病理：（全胃）腺癌，低-中分化，部分呈印戒细胞形态，浸润型，肿物体积9*4.5*1.2cm，侵透胃壁全层局部突破间皮细胞层。可见广泛脉管及神经侵犯。送检“上切缘”未见癌累及。自检下切缘见癌累及。自检大弯侧淋巴结8枚，均见转移癌（8/8），并见癌结节3枚。自检小弯侧淋巴结18枚，其中16枚查见转移癌（16/18）。自检大网膜查见癌转移。（肠系膜结节）查见转移癌。（第12组淋巴结）淋巴结2枚，均见转移癌（2/2）。免疫组化（IHC）：CK（+），HER2（+++）。
术后病理分期：胃腺癌术后（pT4aN3M1，IV期，切缘阳性）；大网膜转移；肠系膜转移。
一线治疗
患者因经济原因拒绝抗HER2治疗。
2019.07.02 行奥沙利铂200mgD1+替吉奥60mg bid D1-14方案化疗6周期，后行替吉奥单药维持治疗至2020.05，后拒绝继续治疗，停药观察。
2021.05 患者出现腹胀、进食差、乏力等症状。
实验室检查：中度贫血（HB 83g/L），低蛋白血症（30.2g/L）。
2021.05.27 肿瘤标志物：CA199 135.25U/ml（0~35）。
2021.05.27全腹强化CT：回肠局部肠壁增厚，强化明显，周围可见多发肿大淋巴结；腹盆腔积液（图2）。
图2 全腹强化CT
ECOG PS评分：1分。
二线治疗
2021.05.28至2022.10.11 行“伊尼妥单抗200mg D1+替吉奥40mg bid, D1-14, q3-4w”二线治疗17周期，PFS 17个月，期间耐受性良好，无3-4级AE。
治疗2周期、4周期疗效评价：SD（图3）。
图3 疗效评价：SD
治疗8周期、10周期、12周期疗效评价：SD（图4）。
图4 疗效评价：SD
2022.10.11 治疗17周期疗效评价：PD（膀胱新发病灶）。
膀胱镜活检:（膀胱肿物）送检组织中查见低分化恶性肿瘤，部分呈印戒样，结合免疫组化染色，考虑胃癌膀胱转移。
三线治疗
2022.10.28至2023.05行“维迪西妥单抗120mg q3w”三线治疗8周期。
疗效评价：SD。
病例点评
我国首个自主创新抗HER2单抗二线治疗HER2阳性晚期胃癌，PFS长达17个月
在过去二十年中，针对肿瘤特定靶点的靶向药物不断研发成功，推动肿瘤治疗进入精准靶向时代。但是区别于非小细胞肺癌等癌种日新月异的靶向治疗进展，胃癌靶向治疗一直乏善可陈。ToGA研究[2]的发表为晚期胃癌精准靶向治疗带来了一缕曙光，研究结果显示，对于HER2阳性晚期胃癌患者，在化疗基础上加入抗HER2药物曲妥珠单抗可以延长生存，但是仅仅2.7个月的OS提高（13.8个月 vs 11.1个月）相较于抗HER2治疗在乳腺癌中取得的巨大成功仍显不足。近年来，通过对抗HER2单克隆抗体进行改造来进一步提高疗效成为研究热点，我国首个自主创新的抗HER2单克隆抗体伊尼妥单抗已于2020年上市，开启了中国抗HER2治疗新局面。
该患者为中年男性，IV期胃腺癌R1切除术及一线治疗后进展，同时合并贫血、低蛋白血症、消瘦（体重44kg），ECOG PS评分1分，不耐受强烈治疗。考虑到患者免疫组化HER2（3+），FISH（+），二线治疗选择国内创新抗HER2单克隆抗体联合替吉奥治疗，PFS达到17个月，远超临床预期，且治疗期间安全性良好。后续进展后换用ADC药物依然取得了不错的效果，充分显示了全程抗HER2治疗在HER2阳性晚期胃癌治疗中的重要性。
创新抗HER2单抗具有更强ADCC效应和更低免疫原性，为抗HER2治疗带来新选择
我国首个自主创新的抗HER2单克隆抗体伊尼妥单抗与曲妥珠单抗具有相同的Fab段，而Fc段经2个氨基酸位点修饰，这意味着两者与HER2抗原结合活性相同，但是前者经过Fc段修饰与生产工艺优化，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应提升11%，而免疫原性风险降低[3]。临床前研究发现，伊尼妥单抗联合化疗对于晚期胃癌和乳腺癌有额外抑制效果，可能成为这两种肿瘤的治疗新选择[4]。
伊尼妥单抗治疗晚期HER2阳性乳腺癌的HOPES研究显示，其治疗晚期HER2阳性乳腺癌的疗效不亚于曲妥珠单抗[5,6]。进一步分析发现，一线亚组分析数据与曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌既往临床研究疗效数据相近，术后复发转移一线亚组的试验组患者PFS 优于研究总体人群试验组PFS[7]。安全性方面，在化疗基础上联合伊尼妥单抗未显著增加严重毒性[5]。
靶向治疗联合免疫治疗是HER2阳性晚期胃癌治疗未来重要发展方向
随着近年来胃癌治疗进入免疫时代，免疫联合靶向治疗成为新的探索方向。KEYNOTE-811研究表明，在曲妥珠单抗和化疗基础上联合PD-1单抗可显著提升HER2阳性晚期胃癌患者的客观缓解率[8]。目前我国创新抗HER2单克隆抗体伊尼妥单抗联合化疗和PD-1单抗用于治疗HER2阳性不可切除局部进展或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的Ib/II期临床研究正在进行中，期待研究结果公布可以为HER2阳性胃癌患者提供新的治疗选择。
[1] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al.HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
[2] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[3] 王晓闻，刘培培，吕锋华，等. 抗 HER2人源化单克隆抗体药物关键质量属性评价[J]. 中国药学杂志，2015，50（12）：1054-1061.
[4] Deng L, Zhao L, Liu L, et al. Systemic investigation of inetetamab in combination with small molecules to treat HER2-overexpressing breast and gastric cancers. Open Life Sci. 2023 Jan 10;18(1):20220535.
[5] 边莉,徐兵河,邸立军,等. 重组抗HER2人源化单克隆抗体联合长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌随机对照Ⅲ期临床研究[J]. 中华医学杂志,2020,100(30):2351-2357.
[6] Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
[7] https://dx.doi.org/10.21037/tbcr-21-42.
[8] Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021 Dec;600(7890):727-730.
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