郭悦, 姚稚明, 陈敏, 等. 18F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描代谢参数与肺腺癌实性型和微乳头型组织学亚型的关系[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(6):555-561.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20200804-00710.
目的
探讨18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)代谢参数[原发病灶最大标准摄取值(SUVmax)、肿瘤代谢体积(MTV)、糖酵解总量(TLG)]与肺腺癌实性型和微乳头型组织学亚型的关系及预测效能。
方法
回顾性分析145例手术切除前行18F-FDG PET-CT检查肺腺癌患者的临床数据及影像资料。实性型和微乳头型亚型组与其他亚型组间各参数的比较采用Mann-Whitney U检验，采用受试者工作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC)评估PET-CT各参数对实性型和微乳头型亚型成分的预测效能，多因素分析采用logistic回归分析。
结果
全组145例患者中，实性型和微乳头型亚型肺腺癌22例，其他亚型123例。实性型和微乳头型亚型组患者的中位SUVmax和中位TLG分别为15.07和34.98，高于其他亚型组(分别为6.03和10.16，均P<0.05)。ROC曲线显示，SUVmax和TLG对预测实性型和微乳头型亚型效能较好[AUC分别为0.811(95% CI：0.715~0.907)和0.725(95% CI：0.610~0.840)，均P<0.05]。含有实性或微乳头型成分组患者的中位SUVmax和中位TLG分别为11.58和22.81，高于不含实性和微乳头型成分组患者(分别为4.27和6.33，均P<0.05)。ROC曲线分析结果显示，SUVmax和TLG对预测肺腺癌病灶存在实性型或微乳头型成分效能较好[AUC分别为0.757(95% CI：0.679~0.834)和0.681(95% CI：0.595~0.768)，均P<0.05]。多因素logistic回归分析显示，临床分期(Ⅲ~Ⅳ期)、SUVmax≥10.27、TLG≥7.12是肺腺癌微乳头型或实性型成分存在的独立危险因素(均P<0.05)。
结论
肺腺癌原发灶的SUVmax和TLG对微乳头型和实性型组织学成分具有较好的预测效能，尤其是在预测实性型和微乳头型为主型肺腺癌方面，并且SUVmax和TLG是预测微乳头型或实性型成分存在的独立影响因素。
【关键词】肺肿瘤；腺癌；组织学亚型；正电子发射计算机断层扫描；18F-脱氧葡萄糖
肺腺癌是一种异质性强的恶性肿瘤，病灶中可并存多种生物学行为差距较大的组织学亚型，其中实性型和微乳头型腺癌侵袭性较强，容易出现转移和复发，即使实性型和微乳头型亚型成分只占病灶的很小部分，也可能影响患者的预后。肺腺癌准确的组织学分型只能通过完整的手术切除标本获得，但在临床实践中，并不是所有患者均能进行手术，肺穿刺活检的样本量通常不能满足准确组织学分型的需求。寻找一种无创性影像学方法，在治疗决策制定前预测肺腺癌中实性型或微乳头型组织学亚型是否存在极为重要。18F-脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxy glucose, 18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET-CT)作为一种无创性分子影像技术，在肺腺癌治疗前分期、术后再分期、疗效监测及预后评估等方面发挥着重要作用。最大标准摄取值(maximum standardized uptake value, SUVmax)是量化肿瘤细胞糖代谢消耗的最常用参数，肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume, MTV)和糖酵解总量(total lesion glycolysis, TLG)在评估肿瘤预后方面有重要作用。目前，国内外已有关于18F-FDG PET-CT SUVmax与肺腺癌组织学亚型关系的研究，但MTV和TLG与肺腺癌实性型及微乳头型组织学亚型的关系还鲜有报道。本研究中，我们回顾性分析我院行手术切除肺腺癌患者的术前18F-FDG PET-CT资料，探讨SUVmax、MTV和TLG对肺腺癌实性型和微乳头型组织亚型成分的预测效能。
1．临床资料：
回顾性收集2013年1月至2019年12月于我院行术前行18F-FDG PET-CT检查肺癌患者的影像学图像资料和临床病理资料。纳入标准：(1)于我院行肺癌切除手术且病理证实为肺腺癌；(2)手术与PET-CT检查间隔时间不超过4周。排除标准：(1)在PET-CT检查前接受过放化疗等其他治疗；(2)在PET-CT检查前接受过肺穿刺活检或支气管镜检查等有创检查；(3)有其他恶性肿瘤病史；(4)影像图像质量不满足研究分析要求。查阅患者病历，记录并分析患者的年龄、性别、吸烟史、血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)及血清骨胶素21-1(cytokeratin fragments, CYFRA 21-1)水平、手术方式、肿瘤分期等信息。
2．PET-CT扫描：
PET-CT扫描严格按照临床操作诊疗规范进行。PET-CT仪器为德国Siemens mCT PET-CT扫描仪，18F-FDG由北京原子高科股份有限公司提供，放化纯度>95%。患者禁食4~6 h以上，血糖<10 mmol/L，按体质量(5.18 MBq/kg)静脉注射18F-FDG，避光、安静休息60 min后行PET-CT显像。先行CT扫描：电压120 kV，电流120 mA，层厚3 mm。PET扫描采用三维模式，范围从颅底至股骨上段，1.5~2 min/床位，共5~7个床位。利用CT扫描数据对PET图像进行衰减校正，使用有序子集期望最大化迭代法进行图像重建，获得横断面、矢状面和冠状面的PET和CT图像。
3．图像分析：
PET-CT图像分析由2名有5年以上PET-CT诊疗经验的核医学科医师在Siemens工作站(Volumetric Analysis 6.0.14.4)分别进行。所有参数均应用三维感兴趣区体积(volume of interest, VOI)进行测量。在肺癌病灶处勾画VOI，以感兴趣区内SUVmax的40%为阈值，在轴位、冠状位和矢状位PET图像上进行容积分割，勾画肿瘤边界，并在PET、CT和融合图像上观察肿瘤边界，必要时进行手动微调以避开邻近FDG高摄取区域。记录SUVmax、平均标准摄取值(average standardized uptake value, SUVavg)、MTV及横断面上的肿瘤最大径(Dmax)，TLG＝MTV×SUVavg。所有参数取2名医师测量结果的平均值。
4．病理诊断：
由2名有5年以上肺部肿瘤病理诊断经验的病理医师在光镜下观察肿瘤病理切片，根据2015年世界卫生组织的肺腺癌分类进行病理诊断，意见不一致时通过协商讨论决定。本研究中，患者组织学分型包括原位腺癌、微浸润性腺癌、浸润性肺腺癌(贴壁生长型、腺泡型、乳头状型、微乳头型和实性型)及浸润性黏液腺癌，其中浸润性肺腺癌按照其占主要成分的组织学亚型来命名，按5%增量的定量方式描述，同时将非主要的、亚型成分>5%的病理组分也按百分比形式在病理报告中进行描述(图1，图2，图3，图4)。
5．统计学方法：
应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。以Kolmogorov-Smirnov法对各计量资料进行正态性检验，非正态分布资料采用M(Q1，Q3)表示。微乳头型和实性型亚型与其他亚型间代谢参数的比较采用Mann-Whitney U检验，采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线判定18FDG PET-CT各参数预测实性型及微乳头型组织学亚型的效能，计算曲线下面积(area under curve, AUC)，并用Youden指数法判定最佳临界值。影响因素分析采用logistic回归模型，将单因素分析中P<0.1的变量纳入多因素回归分析，连续型变量用最佳临界值进行二分类。检验水准α＝0.05。
1．临床病理资料：
全组145例患者，年龄27~86岁，中位年龄64岁；男66例(45.5%)，女79例(54.5%)。CEA增高40例(27.6%)，CYFRA增高41例(28.3%)。临床分期Ⅰ~Ⅱ期110例(75.9%)，Ⅲ~Ⅳ期35例(24.1%)。肿瘤<3 cm 107例(73.8%)，≥3 cm 38例(26.2%)。原位癌与微浸润腺癌4例(2.8%)，贴壁生长型33例(22.8%)，腺泡型65例(44.8%)，乳头状型10例(6.9%)，实性型16例(11.0%)，微乳头型6例(4.1%)，浸润性黏液腺癌11例(7.6%)。全组患者的临床病理资料见表1。
2．18F-FDG PET-CT参数预测实性型和微乳头型肺腺癌的效能：
实性型和微乳头型亚型组患者的中位SUVmax(15.07)和中位TLG(34.98)高于其他亚型组(分别为6.03和10.16，均P<0.05；表2)。SUVmax和TLG对实性型和微乳头型肺腺癌预测效能的AUC分别为0.811(95% CI：0.715~0.907，P<0.001)和0.725(95% CI：0.610~0.840，P＝0.001，图5)，SUVmax和TLG预测肺腺癌病灶为实性型和微乳头型成分的最佳临界值分别为10.53和24.85。当SUVmax≥10.53时，SUVmax预测肺腺癌病灶为实性或微乳头为主型的灵敏度为77.3%，特异度为76.4%；当TLG≥24.85时，TLG预测肺腺癌病灶为实性或微乳头为主型的灵敏度为68.2%，特异度为75.6%。
3．18F-FDG PET-CT代谢参数预测肺腺癌病灶中含有实性型或微乳头型成分的效能：
145例患者中，含有实性型或微乳头型成分61例(实性型或微乳头型为主型22例，含有实性型或微乳头型成分但非为主型39例)，不含实性型和微乳头型成分84例。含有实性型或微乳头型成分患者的中位SUVmax(11.58)和中位TLG(22.81)高于实性型和微乳头型成分的患者(分别为4.27和6.33，均P<0.05；表3)，两组患者的MTV分别为2.82和3.05，差异无统计学意义(P＝0.490，表3)。SUVmax和TLG对病灶中含有实性型或微乳头型成分预测的AUC分别为0.757(95% CI：0.679~0.834，P<0.001)和0.681(95% CI：0.595~0.768，P<0.001；图6)，SUVmax和TLG预测肺腺癌病灶中含有实性型或微乳头型成分的最佳临界值分别为10.27和7.12。当肺腺癌原发病灶的SUVmax≥10.27时，SUVmax预测肺腺癌病灶中含有实性型或微乳头型成分的灵敏度为55.7%，特异度为84.5；当TLG≥7.12时，预TLG测肺腺癌病灶中含有实性或微乳头亚型的灵敏度为80.3%，特异度为53.6%。
4．肺腺癌病灶中含有实性型或微乳头型成分的影响因素分析：
单因素分析显示，临床分期(P<0.001)、Dmax(P＝0.008)、SUVmax(P<0.001)、TLG(P<0.001)与肺腺癌病灶具有实性型或微乳头型成分有关(表4)，年龄(P＝0.237)、CEA水平(P＝0.129)、CYFRA211水平(P＝0.105)、MTV(P＝0.490)与肺腺癌病灶具有实性型或微乳头型成分无关。多因素分析显示，临床分期(Ⅲ~Ⅳ期)、SUVmax≥10.27、TLG≥7.12是肺腺癌病灶具有实性型或微乳头型成分的独立危险因素(均P<0.05，表5)。
肺腺癌中的微乳头型和实性型是具有高度恶性潜能的两种组织学亚型，易复发和转移，预后差。有学者从临床特点及预后方面探讨了实性型和微乳头型组织学亚型的特点，其研究结果显示，不具有实性型及微乳头型成分的患者主要为女性和非吸烟患者，其肿瘤更小，临床分期早，淋巴血管和胸膜侵犯都更少；具有实性型或微乳头型组织学成分的肺腺癌患者，无论实性型或微乳头型组织学成分比例多少，其预后都较无实性型或微乳头型组织学成分患者差。含有5%微乳头型成分的小腺癌(肿瘤长径<2 cm)患者接受楔形切除或肺段切除后，肿瘤复发风险明显升高。上述研究表明，肺腺癌中实性型或微乳头型成分即使不占主体，也可能影响肿瘤生物学行为及患者预后，因此，含有实性型或微乳头型成分的肺腺癌患者可能需要更严格的辅助治疗。另外，有研究显示，含有实性型或微乳头型成分的ⅠB期肺腺癌患者在接受辅助化疗后可提高无病生存率。如果能在治疗前利用功能影像技术准确判断实性型或微乳头型成分的存在，会对治疗策略产生重要的影响。
本研究结果显示，无论是预测肺腺癌病灶为实性型或微乳头型为主型病灶，还是预测肺腺癌病灶含有实性型或微乳头型组织学成分，18F-FDG PET-CT的SUVmax和TLG均具有较好的预测效能。有学者对506例浸润性肺腺癌(肿瘤长径≤3 cm)患者进行研究，其结果表明，含有微乳头型或实性型成分的肺腺癌，无论微乳头型或实性型成分的比例多少，其SUVmax、MTV、TLG均更高，同时，淋巴结转移率也更高，本研究结果与其相似。SUVmax是临床实践中最常用的半定量参数，反映的是病灶摄取FDG最高部位的代谢活性；TLG则兼顾了肿瘤的代谢体积和代谢活性两种因素，反映的是肿瘤负荷的概念。因此，SUVmax和TLG不仅能反映肺腺癌病灶与组织学亚型相关的侵袭性，也能间接提示患者的预后。
本研究多因素分析表明，临床分期(Ⅲ~Ⅳ期)、SUVmax≥10.27、TLG≥7.12是实性型或微乳头型成分存在的独立危险因素。有学者在同类研究中报道，511例浸润性肺腺癌患者(肿瘤长径<3 cm)中，临床分期>Ⅰ期，肿瘤长径≥2.5 cm，实性型结节及SUVmax≥7是存在微乳头型或实性型成分的独立影响因素。与该研究比较，本研究中，我们进一步分析了18F-FDG PET-CT体积参数与实性型和微乳头型成分的关系，结果显示，TLG为存在微乳头型或实性型成分的独立影响因素。另外，在本研究中，单因素分析表明，Dmax与肺腺癌病灶具有实性型或微乳头型成分有关，与该研究结果不同的原因可能是研究对象的纳入标准不同，我们对肿瘤长径≥3 cm的肿瘤也一并进行了研究。
本研究有局限性。首先，本研究为样本量较小的单中心回顾性研究；此外，研究对象不均质，主要是不同腺癌病理亚型的构成比的差异可能会造成结果有一定的偏倚。本研究中，腺泡型和贴壁生长型占多数，一方面是腺泡型和贴壁生长型组织学亚型总体发病率较高，另一方面是因为纳入的研究对象均为手术切除病灶，因此临床分期大多较早，而实性型或微乳头型型腺癌由于侵袭性强，发现时一般临床分期已较晚。
综上，肺腺癌原发病灶的SUVmax和TLG对微乳头型和实性型组织学成分具有较好的预测效能，尤其是在预测实性型和微乳头型为主型肺腺癌方面，SUVmax和TLG是预测微乳头型或实性型成分存在的独立影响因素。
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