奈拉替尼作为一种口服不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，目前已被证实用于HER2阳性早期乳腺癌的强化辅助治疗，可降低患者疾病复发风险，尤其是对于淋巴结阳性或者HR阳性的患者可取得突出疗效，因此奈拉替尼强化辅助治疗方案获得了国际、国内多项指南的推荐。那么在真实世界中，奈拉替尼强化辅助治疗的疗效与安全性如何？
2023年5月11日～13日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会在德国柏林召开。在大会上，多项评估真实世界奈拉替尼术后强化辅助治疗有效性与安全性的研究如期公布。为更加全面地认识奈拉替尼临床应用情况，【肿瘤资讯】特邀中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授和天津市肿瘤医院张瑾教授，深入解读目前国际、国内重磅奈拉替尼真实世界研究进展，以期评价药物真实疗效和安全性，锁定受益人群，促进开展精准治疗，探寻更优实践方式。
立足国内——奈拉替尼强化辅助治疗的真实世界最新证据有限，仍待进一步探索
01 NER-Tree研究[1]：一项多中心、开放标签、单臂研究，在真实世界探索奈拉替尼在中国HER2+早期乳腺癌患者中的治疗模式
近期由中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授和天津市肿瘤医院张瑾教授团队联合开展了一项中国真实世界研究，该研究将纳入中国30家医疗中心的500例患者。这些患者既往接受基于曲妥珠单抗的辅助治疗，并计划接受1年奈拉替尼强化辅助治疗和12个月的随访。截至2023年3月23日，已从16家中心招募了117例患者。本研究旨在探索真实世界中HER2+乳腺癌患者的辅助治疗模式，并且在中国真实世界中观察奈拉替尼强化辅助治疗的安全性及患者生活质量。
放眼全球——奈拉替尼强化辅助治疗1年需加强腹泻管理，为患者带来更多临床获益
02 ELEANOR研究[2]：首个评估真实世界奈拉替尼术后强化辅助治疗有效性与安全性研究的期中结果
ELEANOR研究是一项多中心前瞻纵向观察研究，计划入组300例成年女性患者，按当地临床常规进行治疗。主要终点为患者对奈拉替尼的依从性，次要终点为患者既往抗HER2用药史（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）、奈拉替尼剂量、并发症、复发情况、安全性、耐受性及生活质量。
至数据截止时（2022年5月），86例患者（46.0%）仍在接受奈拉替尼治疗，奈拉替尼治疗中位持续时间11.2个月（四分位：0.9～12.0个月）。22.5%的患者完成了治疗，而16.6%的患者因不良事件提前中止治疗，其中10.2%的患者自愿要求提前中止治疗，而4.8%的患者是由于其他原因。
在数据截止时，分别有87.7% 和 5.9%的患者报告一般和严重不良事件，最常见的不良事件（任何级别）为：腹泻（78.6%）、恶心（20.3%）和疲乏（17.1%）。仅36例（19.3%）患者报告3级腹泻，2例患者（1.1%）报告4级腹泻。整体观察到≥3级腹泻的发生率较低，不同辅助治疗方案间重度腹泻的发生率未观察到相关差异（图1），本研究为第一个观察奈拉替尼疗效和安全性的真实世界研究。
图1 不同抗HER2治疗下的奈拉替尼腹泻特征
03 NERLYFE研究[3]：欧洲奈拉替尼强化辅助治疗上市后安全性研究（PASS）
NERLYFE研究是一项欧洲的前瞻性、观察性、上市后安全性研究，旨在调查奈拉替尼强化辅助治疗后患者腹泻的真实发病率和管理策略。研究主要目标为探索接受奈拉替尼强化辅助治疗患者前3个月内因腹泻而停药的发生率，次要目标包括评估奈拉替尼强化辅助治疗前3个月的腹泻特征和治疗维持情况；评估腹泻管理、对建议的依从情况以及教育培训对患者腹泻的影响；评估奈拉替尼治疗6个月和12 个月时腹泻特征；评估12个月治疗期间的治疗维持情况以及腹泻对患者生活质量的影响。该研究将在10~15个欧洲国家进行，最终结果预计将于2024年底公布。
研究共纳入632例患者，并随访12个月。研究将按如下方式进行：
核心治疗期：涵盖奈拉替尼治疗的前3个月，评估因奈拉替尼导致的腹泻、腹泻后永久停药的发生率；
延长期：在持续长达12个月的奈拉替尼治疗期间，评估因奈拉替尼导致的永久停药的累计发生率，腹泻管理以及腹泻对生活质量的影响。
04 一项美国真实世界研究：评估奈拉替尼用于HER2+早期乳腺癌患者强化辅助治疗的有效性和安全性[4]
这是一项回顾性、观察性队列研究，旨在评估美国社区中接受奈拉替尼强化辅助治疗的HER2+早期乳腺癌患者的特征、治疗模式、治疗有效性和耐受性结局。研究数据提取自美国肿瘤网络iKM数据库，主要收集了240例在2017年7月15日至2020年6月30日期间接受奈拉替尼强化辅助治疗的患者资料。
治疗模式：曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗占新辅助治疗总数的96.2%（图2）。在辅助治疗背景下，几乎所有患者 (99.4%) 均使用曲妥珠单抗。分别有72例 (43.4%) 和3例 (1.8%) 患者既往接受过帕妥珠单抗和T-DM1辅助治疗。奈拉替尼治疗的中位持续时间为11.6个月。用药剂量为240 mg者占81.3%，<240 mg者占18.7%。38%(63/166) 的患者主要因不良事件需要调整剂量。至观察期结束时，2.4%(4/166) 仍在接受奈拉替尼治疗，53.7%(87/162) 已完成计划治疗。
图2 HER2+ /HR+患者的抗HER2+新辅助治疗史
有效性及耐受性：数据显示，在入组患者中，2年无浸润性疾病生存（iDFS）率（96.0%[95%CI，91.3-98.2%]）与ExteNET试验中来奈拉替尼组的2年iDFS 率（95.3%[95%CI，93.%-96.7%]）相似。
与未接受预防腹泻措施的患者相比，接受预防措施的患者因腹泻而中止治疗的比例更低（分别为26.5%和 40.4%）。在CONTROL 研究（例如，2周剂量递增组为3.3%，洛哌丁胺预防组为20%）和ELEANOR 研究（12.8%）中也显示采取预防措施或剂量递增方案的腹泻相关停药率较低[2]，这足以证明奈拉替尼的腹泻不良反应可通过适当的预防和管理措施得到改善。
结论：该观察结果不能反映奈拉替尼的耐受性特征，这表明腹泻管理策略尚未完全融入真实世界的临床实践中，上述结果强调了对接受奈拉替尼强化辅助治疗患者进行抗腹泻措施教育的重要性。
专家点评
中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
长三角肿瘤专科联盟副会长
浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委
浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
王晓稼教授：ELEANOR研究呈现了德国、奥地利、瑞士等地的HER2+早期乳腺癌治疗决策：在HP双靶、T-DM1之后，仍然需要奈拉替尼进一步强化治疗。与ExteNET研究[5]间接比较，ELEANOR研究显示患者发生3级以上腹泻的比例较低（19.3%比40%），这可能与腹泻风险的意识不断提高，临床医生采用奈拉替尼剂量递增方案以及洛哌丁胺预防腹泻有关，以上也提示采用有效的腹泻预防措施可降低患者腹泻发生率和腹泻持续时间，可以改善患者生活质量，提高患者的依从性，达到药物的治疗效果。
总之，目前对于奈拉替尼强化辅助治疗的真实世界研究方兴未艾，国际、国内均重点关注于奈拉替尼治疗的安全性及对患者生活质量的影响，以期进一步探索预防和干预强化辅助治疗奈拉替尼的不良反应策略，进一步提高临床获益。
天津医科大学附属肿瘤医院院长助理
中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任
中国天津乳腺癌防治研究中心乳腺肿瘤三科科主任
九三学社中央委员会医药卫生专门委员会副主任
九三学社天津市委员会委员
第四届“国之名医”荣誉称号获得者
ESMO 乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员
中国医师协会外科医师分会乳腺癌专家委员会 副主任委员
中华医学会肿瘤学分会 委员
中华医学会肿瘤学分会恶性肿瘤早诊早治学组 副组长
中国女医师协会乳腺癌专家委员会 副主任委员
天津市医学会肿瘤分会 副主任委员
天津市卫健委外科质控中心副主任、宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟 副理事长
张瑾教授：早期乳腺癌患者辅助治疗依从性问题较为突出，多数患者的依从性差。未完成计划辅助治疗时长，可能影响患者的总体预后，因此预防和避免治疗相关的药物不良反应，提高患者的治疗依从性是当前辅助治疗探讨的热点话题之一。腹泻是奈拉替尼最常见的不良反应，通常在治疗第1周发生，可能会影响患者生活质量甚至无法完成标准治疗疗程，预防性干预有助于改善患者使用奈拉替尼治疗的依从性，提高患者获益。
目前，预防奈拉替尼治疗相关腹泻的方法有：1. 洛哌丁胺预防方案：用药前2个周期（56天）内预防性使用洛哌丁胺，第1~2周推荐4mg，qid，3~8周为4mg，bid，9~52周按需给药，但最大预防剂量不可超过16mg/d。2. 剂量递增方案：II 期CONTROL研究[6]探讨了不同干预策略对奈拉替尼相关腹泻的有效性，结果显示，与所有其他研究的抗腹泻策略相比，剂量递增联合洛哌丁胺方案（DE1队列，第1~7天：120 mg/d、第8~14天：160 mg/d，此后240 mg/d）3级腹泻发生率最低，仅为13%，同时，该队列因腹泻导致的停药率最低。基于此，2023年NCCN指南[7]亦推荐采用剂量递增方案提高奈拉替尼辅助治疗耐受性。此外，临床中饮食调节等非药物干预也可有效降低腹泻发生率。通过以上措施可以有效预防和控制腹泻，提高患者依从性。
[1] Wang XJ, Ling F, Gao J, et al. A multicenter, open-label, single-arm, non-interventional real-world study to investigate the treatment patterns of neratinib in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 positive (HER2+) early breast cancer (EBC) in China: NER-Tree study. 2023 ESMO BC. Abstract 119TiP.
[2] Bartsch R, Harbeck N, Wrobel D, et al. Interim analysis (n=200) from ELEANOR: A multi-national, prospective,non-interventional study among patients with HER2+ and HR+ early breast cancer treated with extended adjuvant neratinib in the clinical rout. 2023 SABCS. Poster P2-01-01.
[3] Harbeck N, Jegannathen A, Schmidt M, et al. A real-world prospective observational multi-national study in adult patients with breast cancer treated with extended adjuvant neratinib: Nerlyfe study. 2023 SGBCC. Abstract #215.
[4] Lüftner D, O’Shaughnessy J, Zkik A, et al. Real-world effectiveness and safety of neratinib in the extended adjuvant treatment of patients with HER2+ early breast cancer (eBC) in the United States Community Oncology Setting. 2023 ESMO BC. Abstract 98P.
[5] artin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1688–1700.
[6] Chan A, Ruiz-Borrego M, Marx G，et al. Final findings from the CONTROL trial: Strategies to reduce the incidence and severity of neratinib-associated diarrhea in patients with HER2-positive early-stage breast cancer. Breast. 2023 Feb;67:94-101.
[7] NCCN Guidelines Breast Cancer. Version 4. 2023.
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