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从CSCO指南更新看泛瘤种药物拉罗替尼指南推荐：拉罗替尼是NTRK基因融合肺癌及消化道肿瘤的一致首选

2023年05月05日

来源：肿瘤资讯

基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，制定中国常见癌症的诊断和治疗指南，是中国临床肿瘤学会(CSCO)的基本任务之一。CSCO指南主要基于国内外临床研究成果和CSCO专家意见，确定推荐等级，其对临床实践具有非常重要的指导性作用。本次正值2023版CSCO指南上调拉罗替尼在NTRK阳性IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中推荐级别为I级推荐，故特邀中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和北京大学肿瘤医院沈琳教授，根据国内外指南更新要点，为大家分享泛癌种靶向药拉罗替尼在多个瘤种中的最新研究进展及指南推荐情况。

徐瑞华教授

医学博士、教授、博士生导师

结直肠癌内科首席专家
中山大学肿瘤防治中心主任、院长、研究所所长、华南肿瘤学国家重点实验室主任、肿瘤医学省部共建协同创新中心主任、国家新药（抗肿瘤药物）临床试验中心主任
入选南粤百杰人才培养工程、国家百千万人才工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家
教育部科技委生物与医学学部委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长
中国抗癌协会副理事长
广东省抗癌协会理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专家委会会主任委员
《Cancer Communications》主编
国家食品药品监督管理局（CFDA）药物审评咨询专家

沈琳教授

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任
I期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长

国内外权威指南推荐拉罗替尼作为NTRK阳性晚期NSCLC一线用药

徐瑞华教授：NTRK基因融合已被证实为多种实体瘤的驱动基因，其作为“钻石突变”, 常常“隐藏”在庞大的癌症患者群体中，分散于各个科室，识别比例低，难以得到有效诊疗。虽然NTRK基因融合在所有NSCLC中的发生率约为0.1%，但在无常见已知突变的NSCLC中发生率可增至3%以上¹。拉罗替尼作为一款适用于治疗实体肿瘤患者的药物，针对NTRK基因融合的肿瘤患者，获得国内外权威肺癌指南的一致推荐（表1）：

• 2023版CSCO指南将NTRK阳性IV期NSCLC患者一线使用拉罗替尼提升为I级推荐；
• 2023年中国医师协会肿瘤医师分会《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2023版）》推荐：NTRK融合基因阳性患者，若一线应用全身化疗进展，二线治疗建议拉罗替尼；
• 2023 NCCN指南推荐拉罗替尼作为NTRK1/2/3阳性晚期NSCLC患者一线首选方案之一；
• 2023版ESMO临床实践指南也推荐拉罗替尼用于NTRK基因融合且无满意选择的NSCLC患者；
• 2022年 ASCO更新的《Ⅳ期驱动基因突变NSCLC的治疗》提出，对于NTRK基因融合、体能状态评分 0-2、既往未经治疗的Ⅳ期NSCLC患者，一线/二线治疗可选择拉罗替尼。

表1 国内外肺癌指南对于拉罗替尼的推荐意见汇总

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沈琳教授：正如徐教授所言，拉罗替尼因其独特的疗效及安全性获得了国内外肺癌专家的一致认可。2022年世界肺癌大会年会公布了拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌长期随访（包括NCT02576431和NCT02122913两项临床试验）的最新疗效及安全性数据²，结果令人鼓舞。其中，截至2020年7月的15例NTRK基因融合阳性肺癌患者定义为队列1；截至2021年7月20日纳入26例患者定义为队列2²（包括队列1的所有患者以及数据截止时增加的11例患者），基线特征见表2。队列2中23例患者经独立评审委员会（IRC）评估后，客观缓解率（ORR）为83%（95% CI：61%-95%），其中9%完全缓解（CR）；中位随访时间为12.9个月，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到；中位随访时间为14.6个月，中位无进展生存期（PFS）未达到，24个月的PFS率为67%；中位随访时间为12.9个月，中位总生存期（OS）40.7个月（95% CI 19.4个月-NE) ，显示出拉罗替尼具有快速且持久的疗效。10名基线伴中枢神经系统（CNS）转移患者ORR为80%（95% CI：44%-97%），12个月的DoR率、PFS率和OS率分别为26%、22%和78%，临床疗效证实拉罗替尼具有明确的CNS活性³。

药物安全性方面，不良事件以1级或2级为主（图1），证实在NSCLC患者应用拉罗替尼取得很好疗效的同时，无新发或预期外的安全性问题，这或与拉罗替尼作为精准靶向药物，能够准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性有关。

表2 NTRK基因融合肺癌患者的基线特征

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图1 拉罗替尼在NTRK基因融合肺癌患者中的不良事件汇总

拉罗替尼多点突破，为NTRK基因融合消化道肿瘤带来希望

徐瑞华教授：我国消化道肿瘤发病率与死亡率逐年上升，根据《2020年全球最新癌症负担数据》显示，中国新发病例和死亡人数前十的癌种中，消化系统肿瘤占比超过40%，严重威胁着国人的生命健康。由于我国消化道肿瘤发病人口基数庞大，即使为发病率小于1%的罕见靶点，其病患总数仍不容小觑，且NTRK 融合状态使用其他常规治疗方案，收效甚微，NTRK基因融合消化道肿瘤患者显然也已成为不可忽视的一类重要群体。基于此，国内外指南对于NTRK基因融合消化道肿瘤患者的用药也做了相应推荐（表3）：

表3 国内外指南对于拉罗替尼在消化道肿瘤中应用的推荐意见表5.png

沈琳教授：2022年ESMO世界胃肠道肿瘤大会上，拉罗替尼治疗NTRK基因融合消化道肿瘤患者的最新数据公布⁴。在34例患者中，56%的患者患有结直肠癌（CRC），其他消化道肿瘤类型包括胰腺癌（18%）、胆管癌（12%）、胃癌（3%）和食管癌（3%）等。关于基因融合状态，71%的患者有NTRK1融合，24%有NTRK3融合，6%有NTRK2融合。

在接受拉罗替尼治疗的34例消化道肿瘤患者中，总ORR为33%，其中CR为3%，45%的患者达到SD。在中位随访时间为26.4个月时，所有患者使用拉罗替尼的中位DOR为7.3个月；中位随访时间为5.4个月，中位PFS为5.4个月；中位随访时间为7.7个月，中位OS为12.5个月。

在CRC患者（n=19）中，ORR为47%，CR为5%， SD为42%。中位随访时间为17.8个月，12个月的DOR率为67%；中位随访时间为5.6个月，中位PFS为5.5个月；中位随访时间为7.8个月，中位OS为12.5个月。

TRAEs大多为1/2级，未发生TRAEs导致的治疗终止，整体安全可控（图2）。
该项数据的发布提示拉罗替尼在消化道肿瘤患者中也显示出了强大的疗效和安全性，为患者带来了更大的存活机会与更高的生活质量。

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图2 拉罗替尼在NTRK基因融合消化道肿瘤患者中的不良事件汇总

总结

NTRK基因融合作为实体瘤治疗的理想靶点，诸多研究均证实拉罗替尼在泛癌种中具有显著的疗效和良好的耐受性。2022年4月13日，拉罗替尼在国内获批用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，是首个不限瘤种实体瘤的精准靶向药物。

由于NTRK基因融合在各种癌症中都可能存在，因此对患者进行NTRK基因融合检测，将具有重要的临床意义和推动作用，2022和2023版CSCO胃癌诊疗指南都强调对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌，可进行NTRK基因检测。同时也应当呼吁制定相应的指南，以提高临床医生的认识并推动其实施，为更多的NTRK基因融合实体瘤患者带来更及时、更有效的治疗。除了本文提到的肺癌和消化道肿瘤，ESMO发布的唾液腺肿瘤病理诊断建议对NTRK融合的复发转移的唾液腺肿瘤可以使用拉罗替尼治疗，这些惠及患者的建议也在2023版CSCO《头颈部肿瘤诊疗指南》中有所体现。随着拉罗替尼在我国获批上市和国内基因检测试剂盒的不断研发，希望未来临床医生对NTRK基因融合的认知和重视程度能够不断提升，使得这类罕见靶点的病患能够尽早获得精准诊疗，提高生存获益，提升生活质量。

参考文献

1. Anna F Farago,et al.Beyond ALK and ROS1: RET, NTRK, EGFR and BRAF gene rearrangements in non-small cell lung cancer.Transl Lung Cancer Res. 2017 Oct;6(5):550-559.

2.     V. Moreno, et al. Extended Follow-up of Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients with TRK Fusion Lung Cancer. WCLC 2022. EP08.02-148.
3.     Alexander E. Drilon, et al. Updated efficacy and safety of larotrectinib in patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion lung cancer. JCO. no. 16_suppl (June 01, 2022) 9024-9024.
4.     E Garralda,et al.Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion gastrointestinal (GI) cancer: An expanded dataset. 2022,ESMO-WCGIC

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