由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛带来了Dartmouth Cancer 中心的Manik Amin教授在今年ASCO GI大会上所分享的消化系统肿瘤免疫治疗的最新研究进展，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。
腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。
在过去数年时间里，免疫治疗呈现飞速发展的态势，已成为癌症治疗的主要方式之一。在本次分享中，我将进行两个方面的分享，其一是向大家介绍数种颇具前景的治疗微卫星稳定性（MSS）结肠癌的免疫治疗方案；其二是分享未来可能应用于临床治疗的新免疫治疗靶点、第二代免疫检查点抑制剂（ICI）、个体化的免疫治疗方法以及胃肠道肿瘤的过继细胞疗法。胃肠道肿瘤具备非常强的异质性，因此，每种类型的胃肠道肿瘤，所使用的免疫治疗方案也不同，不能一概而论。
MSS结直肠癌的免疫微环境相当复杂，肿瘤突变负荷和肿瘤抗原负荷较低，使得MSS结直肠癌属于免疫“冷”肿瘤，患者难以通过免疫治疗获益。为了克服该情况，研究者探索了免疫联合化疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、放疗以及其他免疫治疗的策略。令人遗憾的是，在MSS结直肠癌的治疗中，不论是伊匹木单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗还是曲美木单抗的联合治疗探索，均未给患者带来显著的疗效。但是，联合治疗方案被验证有效。
MSS结直肠癌患者能从Botensilimab联合Balstilimab中获益
令人欣喜的是，新型的CTLA-4抑制剂Botensilimab显示出了一定的治疗潜力。Botensilimab具有一个工程化的Fc段，延长了药物的半衰期，增加了药物的稳定性，而且，还减少了垂体炎在内的补体介导的毒性发生。
Balstilimab是一种新型的PD-1抑制剂，在去年ESMO世界胃肠道癌症大会暨ESMO-GI大会上，公布了Botensilimab联合Balstilimab的Ⅰ期临床研究（NCT03860272）的数据（图1）。在该研究中显示，入组的41例患者均为MSS结直肠癌患者，且经过了前线治疗。在入组后，予以了Botensilimab联合Balstilimab治疗，研究结果显示，客观缓解率（ORR）达到了24%，疾病控制率（DCR）达到了73%。新的研究数据还显示，不存在肝转移的患者具有更好的治疗反应。
图1: NCT03860272研究数据
为此，研究者根据患者肝脏受累情况，进行了进一步的探索性分析。研究结果显示，不存在肝转移的患者，通过该联合治疗方案，可以获得高达42%的ORR和96％的DCR（图2），而且，患者对于该联合治疗方案具备非常好的耐受性，未发生4级和5级的治疗毒性。
图2: NCT03860272研究探索性分析数据
因此，Botensilimab联合Balstilimab在MSS结直肠癌的治疗中颇具潜力。目前，全球的Ⅰ期临床研究正在进行之中，让我们期待最终的研究结果。
免疫联合TKI的探索，方兴未艾
对于MSS结直肠癌的免疫治疗，采取的另一种治疗方法是免疫疗法与TKI相结合，该治疗方案在MSS结直肠癌的治疗探索中呈现出了不同的治疗结果。Ⅱ期LEAP-005研究显示，患者的ORR达到了22%。为此，研究者进行了Ⅲ期LEAP-017研究，患者被随机分配至帕博利珠单抗＋仑伐替尼组和标准治疗方案组，并根据是否存在肝转移进行分层（图3）。
图3: LEAP-005研究结果和LEAP-017研究设计
此外，还在进行一个Ⅲ期的关于XL092的随机研究，在该研究中，主要对于KRAS野生型的患者，将XL092与阿替利珠单抗联合并与瑞戈非尼进行对比，让我们静待研究结果的公布。
在Ⅱ期REGONIVO研究中，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗可以给不存在肝转移的患者带来更好的预后。而且，在Ⅰ期RIN研究中也显示了不存在肝转移的患者具有更长的无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）（图4）。
图4：Ⅱ期REGONIVO研究和Ⅰ期RIN研究
当然，肿瘤转移的位置也非常重要，这个涉及到肿瘤微环境的差异，未来的研究设计应该包括转移部位以及基因组的信息，并且，需要探索生物标志物预测患者的治疗反应。
LAG3和TIGIT，未来潜在的免疫治疗靶点
除了PD-1/PD-L1以及CTLA-4等免疫检查点之外，氨基酸的消耗也会导致T细胞功能的抑制，因此，细胞内的代谢途径对于免疫细胞的激活也非常重要，特定的酶亦可以被认为是免疫检查点。LAG3和TIGIT在多个免疫细胞上表达，前者在结构上与CD4相似，与抗原递呈细胞上的MHCⅡ类相结合，而后者与抗原递呈细胞上的CD155相结合。不论是LAG还是TIGIT都参与了T细胞的负调控以及Treg介导的免疫抑制。因此，使用LAG抗体和TIGIT抗体时，就逆转了免疫抑制状态。与此同时，PD-1和LAG3的共表达，可以导致T细胞耗竭。所以，在临床研究中可以看到PD-1抗体和LAG3抗体具备协同抗肿瘤作用，特别是那些对于单药免疫治疗耐药的患者。下图（图5）就是目前在消化肿瘤中正在进行的LAG-3抗体、TIGIT抗体联合其他免疫治疗的Ⅲ期临床研究，未来的研究结果值得大家关注。其他的一些抑制和共刺激分子的探索，正在进行早期研究，胃肠道肿瘤中的研究数据尚待成熟。
图5: LAG-3抗体、TIGIT抗体联合其他免疫治疗在消化道肿瘤中的Ⅲ期临床研究
过继细胞疗法
过继细胞免疫疗法与其他免疫治疗最大的区别在于，该疗法使用的是患者自身的免疫细胞。这些免疫细胞在体外进行扩增或者修饰之后，再输入患者体内，以产生强大的免疫治疗效应。在既往的探索中可以看到，当研究者使用肿瘤浸润淋巴细胞进行过继细胞治疗时，肿瘤细胞被切除成了多个碎片。而且，在白细胞介素（IL）-2存在的时候，这些淋巴细胞会过度生长，继而杀死肿瘤细胞。目前，研究者正在进行更进一步的研究，以期能够增强淋巴细胞的杀伤性，继而增加抗肿瘤活性。另一种过继细胞治疗是从患者或者供体的外周血中提取T细胞，并对其进行基因改造，这就是细胞受体基因工程改造（TCR-T）或嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）（图6）。
图6: 过继细胞疗法（TCR、CAR）
TCR是T细胞表面自然产生的受体，需要通过MHC分子对于肿瘤细胞的抗原进行识别。当对患者TCR进行基因修饰时，就改变了T细胞的特异性，使得修饰后的T细胞对于特定肿瘤抗原或者特定HLA类型的患者有效。CAR是合成的受体，不需要利用MHC分子进行识别。当然，不论是TCR还是CAR都颇具治疗潜力，但是，也不能忽视这些治疗中所存在的挑战，例如：TCR和CAR在识别肿瘤的同时，也能识别正常组织上的少量抗原，使得这些细胞对于正常组织也具有一定的攻击性。此外，淋巴细胞耗竭和IL-2输注时，亦会产生毒性。
目前，虽然困难重重，但是，亦有成功的治疗先例。2例具备KRAS G12D驱动基因突变的结肠癌和胰腺癌的患者接受了TCR基因靶向治疗，获得了超过6个月的缓解持续时间（DOR），这是一个非常令人欣喜的结果，因此，研究者现正将研究扩大至KRAS G12V或KRAS G12D突变的患者以及具备特定HLA型的消化肿瘤患者。
目前，针对胃肠道恶性肿瘤，已经有多个阶段的CAR-T治疗探索正在进行，除了新一代的ICIs、过继细胞免疫治疗之外，还有在特定患者中的特异性抗体的肿瘤疫苗、新型细胞因子等，因此，胃肠道恶性肿瘤的免疫治疗未来一片光明。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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