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吕晓希教授：深度剖析，从药物机制角度看CDK4/6抑制剂的异同

2023年04月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌已经成为全球女性最常见的恶性肿瘤，其中约70%的乳腺癌患者为激素受体（hormone receptor，HR）阳性和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性。CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中占据着重要地位，国内现在已上市的CDK4/6抑制剂属于第三代CDK4/6抑制剂，可选择性抑制CDK4/6，临床疗效显著，且耐受性良好。截至目前，瑞波西利在临床研究中显示出显著的OS获益。不同CDK4/6抑制剂的药物结构、药代动力学特征等有所不同，可能导致不同的疗效结果。在此，【肿瘤资讯】特别邀请中国医学科学院药物研究所吕晓希教授从分子结构、药代动力学特征等多方面、多角度剖析CDK4/6抑制剂，揭示其取得临床获益的深层机制。

追本溯源，CDK4/6抑制剂的化学结构、药代动力学存在差异

吕晓希教授：CDK4/6抑制剂已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗方案，并给乳腺癌患者带来显著的临床获益。目前国内已上市的四种CDK4/6抑制剂均有良好的肿瘤抑制效果，通常被认为是一类药物。但其实无论是药代动力学、药效动力学，还是化学结构方面，它们都存在着很大的区别。

第一：药物的高效、低毒与其代谢动力学密切相关。药代动力学相关研究显示，药物的抑瘤作用与其血药浓度相关，血药浓度需要超过一定的阈值才能产生相应的药效作用。此外，还有维持有效血药浓度时间的问题。药物的半衰期、最大血药浓度及血药浓度-时间曲线下面积都与其药效密切相关。在目前所有的CDK4/6抑制剂中可以明显观察到，瑞波西利治疗过程中的有效血药浓度更高，稳态药物浓度约为其他CDK4/6抑制剂的22倍。另一方面，与阿贝西利、哌柏西利相比，瑞波西利的半衰期更长。通过简单计算可以预判，瑞波西利在乳腺癌治疗过程中的累积暴露量可能更高，能够更加充分地抑制CDK4/6，为患者带来疗效获益。

第二：很多药物在使用过程中受到饮食的影响很大，这可能与很多药物的转运体的相互竞争有关。事实证明，瑞波西利在治疗过程中受饮食的影响较小，无论是餐前服用还是餐后服用，其血药浓度及血药浓度-时间曲线下面积几乎不受影响。

第三：从化学结构来看，这些CDK4/6抑制剂区别非常大，也导致了其选择性的差异。第一代CDK4/6抑制剂的选择性非常差，第二代药物也没有显著提高，很多情况下不良反应的发生风险很大。而第三代CDK4/6抑制剂有了长足的进步，但即便如此，不同CDK4/6抑制剂对激酶谱的选择亦不相同。

不同激酶对应的生物学功能差别很大，如维持正常的细胞代谢、生理过程、生化状态等。如果药物对激酶的选择性非常广泛，那么其产生不良反应的风险也会增大。因此，药物的高选择性不仅是针对CDK4/6，还应包括机体的所有激酶。其中，瑞波西利的选择性较高，除了抑制CDK家族成员外，其他激酶活性很少被降低。但阿贝西利、哌柏西利所抑制的激酶数明显多于瑞波西利，其中阿贝西利抑制的激酶多达几十个，这也对应了其临床不良反应发生风险较高的现象。

药物的有效性与其代谢动力学、选择性密切相关。而安全性可能与其对不同激酶的选择性密切相关，而对激酶的选择性主要来自其分子结构。因此，第三代CDK4/6抑制剂虽然从疗效结果看都能有效抑制CDK4/6，但它们的生物学功能等方面仍存在着非常大的区别。

精准靶向，选择更佳的药物作用靶点

吕晓希教授：细胞周期蛋白激酶（CDKs）的确是一个非常庞杂的家族，目前已发现的成员有十几个。但真正与细胞周期相关的只有CDK1、2、4、6，且它们介导的细胞周期阶段不同。对于乳腺癌而言，目前研究发现其对CDK4的依赖性较高。因此，临床致力于研发高选择性CDK4抑制剂，以帮助患者取得更佳获益。而且CDK4/6所抑制的细胞周期是非常经典的G1和S期中间阶段，被抑制细胞处于二倍体细胞状态，其不良反应发生风险较低；CDK1/2可能介导G2期、M期等相对较晚的细胞周期阶段，虽然抑制CDK1/2也可以阻碍一部分的细胞增殖，但被抑制细胞可能处于多倍体阶段，并不是正常细胞增殖阶段，其不良反应发生风险较高。因此，无论从对乳腺癌的选择性还是药物靶点开发的安全性方面考虑，CDK4/6都是非常好的靶点。

目前的CDK4/6抑制剂在对CDK4、CDK6的选择比例上存在一定的区别。如瑞波西利对CDK4的选择性是CDK6的8倍，阿贝西利约为5倍，哌柏西利约为1.5倍。因此，我们认为，从激酶选择性的角度，瑞波西利是目前对于CDK4选择性抑制较高的乳腺癌治疗药物。

瑞波西利作用机制独特，临床OS获益显著

吕晓希教授：临床确实希望看到患者在使用新型抗肿瘤药物后有非常显著的临床获益。起初大家可能认为，不同CDK4/6抑制剂进行临床试验设计时，包括入排标准、基线水平、随访时间等都会影响总生存期（OS）获益。但随着不同研究证据的逐渐公布，临床发现瑞波西利在所有临床试验中均显示出了OS获益，说明这一结果并不是试验设计的偶然性结果，而是药物药效的必然性结果。我们可以从两个角度去分析：

其一，如前所述，瑞波西利在对CDK4及CDK6的选择性及安全性方面有较好的表现，能够在较高的血药浓度下长时间抑制CDK4和CDK6，对乳腺癌细胞增殖有非常好的抑制效果，这是主要疗效终点；

其二，哪怕是新型抗肿瘤药物，耐药也是在所难免的事情，只不过发生时间不同。CDK4/6抑制剂在使用一段时间后也会出现耐药，其耐药机制主要是长时间抑制CDK4后，可能其他蛋白会替代或代偿性发挥其生物学功能，且CDK4、CDK6都需要与其他蛋白形成二聚体以发挥其对细胞周期的调控作用，如与cyclin D家族成员结合后发挥其生物学效应。不同CDK4/6抑制剂对cyclin D1/D2/D3、CDK4/6的抑制作用不同。如CDK4主要与cyclin D1配对发挥生物学效应，目前上市的四种CDK4/6抑制剂对CDK4-cyclin D1的选择性都很高，但对其他组合的选择性参差不齐。事实证明，长时间使用CDK4-cyclin D1抑制剂后，CDK6对CDK4抑制后产生的代偿效应较明显，同理，当cyclin D1长时间被抑制后，cyclin D3的反馈性增加也能代偿一部分的生物学效应。因此，目前有一种学说认为，使用CDK4/6抑制剂产生耐药可能是由于CDK6-cyclin D3这一配对组合蛋白发挥了生物学效应，进而导致部分CDK4/6抑制剂在治疗过程中并不一定出现OS获益，这当然并不是唯一的可能，但是一种非常重要的可能。而在CDK4/6抑制剂家族中，只有瑞波西利除了能够高效抑制CDK4-cyclin D1外，还能抑制CDK6-cyclin D3。虽然瑞波西利对CDK6-cyclin D3的选择性不如CDK4-cyclin D1高（IC50值可能相差三四倍），但这是唯一可以选择性抑制这一蛋白组合的药物。而其他药物，如阿贝西利、哌柏西利可能对其他配对组合有所选择，但这些蛋白二聚体的出现并不是CDK4/6抑制剂治疗耐药后代偿出现的功能性蛋白组合。

综上所述，瑞波西利的药代动力学特征优异，稳态血药浓度更高，生物利用率更高，半衰期更长，能够高效抑制肿瘤，且其药代动力学受饮食影响最小；在选择性方面，对CDK4的选择性是CDK6的4-8倍，能更精准地抑制CDK4，对激酶选择性更强。而且其独特的CDK6-cyclin D3抑制作用对细胞周期和丝氨酸代谢通路都会产生作用，从而可能为患者带来更多的获益。期待今后能在临床中更多地应用瑞波西利治疗，将OS获益真正落实为患者获益，为更多患者带来生存希望。

吕晓希

中国医学科学院

北京协和医学院药物研究所分子免疫药理课题组副研究员，研究生导师，天然药物活性物质与功能国家重点实验室成员。

从事非感染型慢性炎性疾病发病机制研究及创新药物研发。负责多个国家自然科学基金项目及省部级基金项目，承担多个国家级新药研发项目。

在Immunity，Nat Commun，Cancer Cell， Autophagy，APSB，STTT等杂志发表SCI论文三十余篇，申请国家专利10项。

研究工作获得中华医学会科技奖三等奖、教育部自然科学奖二等奖、北京市科学技术奖三等奖
中国民族卫生协会重症代谢疾病分会常委
中关村血液净化创新联盟肾心共治专业委员会委员
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会委员
中国抗癌协会用药服务平台专家委员会委员

MCC号KIS2304834有效期2024-04-13，资料过期，视同作废。

责任编辑： Annie
排版编辑：Winnie