栏目名称:HR+/HER2+乳腺癌诊疗研究进展
基金项目：上海市医苑新星青年医学人才培养资助计划［沪卫人事（2012）114号］。
作者简介：陈飞，医学硕士，住院医师，研究方向：乳腺肿瘤的基础与临床。
通信作者：葛睿，医学硕士，副主任医师，研究方向：乳腺甲状腺肿瘤的基础、转化研究与临床诊疗。
DOI： 10.3969/j.issn.2095-1264.2022.06.02
文章编号： 2095-1264（2022）06-0690-06
三阳性乳腺癌药物治疗进展
Advances in drug therapy for triple positive breast cancer
作者：
陈飞1，葛睿2，瞿菲3，张凌捷2
（1上海市普陀区人民医院 普外科，上海，200060；2复旦大学附属华东医院 普外科，上海，200040；3南京医科大学第一附属医院，江苏 南京，210029）
CHEN Fei1, GE Rui2*, QU Fei3, ZHANG Lingjie2
(1Department of General Surgery, the People’s Hospital of Putuo District, Shanghai, 200060, China; 2 Department of General Surgery, Huadong Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai, 200040, Shanghai, 200060, China; 3 the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, 210029, Jiangsu, China)
摘要：乳腺癌是世界范围内女性发病率最高的恶性肿瘤。三阳性乳腺癌（TPBC）作为一种特殊类型的乳腺癌，在生物学特性、临床特征、治疗模式等方面与单纯HER2阳性或HR阳性乳腺癌存在差异。目前，TPBC的治疗以抗HER2治疗为主线，但其治疗策略仍存在一定争议。本文主要就TPBC的药物治疗进展进行综述。
关键词： 三阳性乳腺癌； 药物治疗； 靶向治疗； 研究进展
中图分类号： R737.9 文献标识码： A
Abstract: Breast cancer is the most common malignant tumor with the highest incidence rate among women worldwide. As a special type of breast cancer, triple positive breast cancer (TPBC) is different from HER2-positive or HR-positive breast cancer in terms of biological characteristics, clinical features and treatment modes. At present, anti-HER2 therapy is still the main treatment for TPBC, but its treatment strategy remians controversial. This paper mainly reviews the progress of drug treatment of TPBC.
Keywords: Triple positive breast cancer; Drug therapy; Targeted therapy; Research progress
乳腺癌是世界范围内女性发病率最高的恶性肿瘤，中国年新发病例数位居世界第一［1］。人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER2）阳性乳腺癌占全部乳腺癌的20%~30%，其中约50%的患者为激素受体（hormone receptor， HR）阳性，这部分患者被称为三阳性乳腺癌（triple positive breast cancer， TPBC）［2］。TPBC是一种特殊类型的乳腺癌，同时受到HER2和雌激素受体（estrogen receptor， ER）两条信号传导通路的激活，且两条通路间存在交叉应答，导致其在生物学特性、临床特征、治疗模式等方面与单纯HER2阳性或HR阳性乳腺癌存在差异［3-4］。目前，TPBC的治疗仍以抗HER2治疗为主线，抗HER2联合化疗为主要对策，但因缺乏针对TPBC的大型临床研究，其治疗策略仍存在一定争议。因此，如何优化TPBC患者的治疗是目前临床关注的热点问题之一。
近年来，随着乳腺癌治疗药物的快速发展，抗体偶联药物（antibody-drug conjugate， ADC）、大分子靶向药物、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）以及周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinases 4/6， CDK4/6）抑制剂等药物丰富了乳腺癌的治疗［5］。本文主要就目前TPBC的药物治疗进展进行综述。
早期TPBC药物治疗进展
在（新）辅助治疗中，化疗联合抗HER2治疗仍然是TPBC的主要治疗模式，然后进行序贯内分泌治疗。但通常来说，TPBC对治疗的敏感性较低，新辅助治疗TPBC患者的病理学完全缓解（pathologic complete response， pCR）率低于单纯HER2+患者。
1.1 大分子单抗联合治疗 NeoALTTO、NeoSphere和TRYPHAENA等研究结果提示，虽然TPBC新辅助治疗的pCR率低于HER2+/HR-乳腺癌人群，但无论患者HR状态如何，均可从双靶治疗中获益［6］。
既往对于TPBC的早期治疗，有过新辅助靶向治疗联合内分泌治疗的尝试，如TBCRC 006研究［7］纳入了39例Ⅱ-Ⅲ期TPBC患者，采用双靶联合内分泌治疗，pCR率可达21%。WSG-TP-Ⅱ研究［8］是第一个比较在双靶基础上联合内分泌治疗或简化化疗作为早期TPBC新辅助治疗方案的疗效的前瞻性随机对照研究，结果显示，双靶联合化疗显著优于双靶联合内分泌治疗（pCR率：57% vs. 24%），提示双靶联合化疗方案仍是TPBC新辅助治疗的主要选择。
1.2 小分子TKIs联合治疗 奈拉替尼是一种用于不可逆泛HER治疗的口服TKI。Ⅲ期ExteNET研究［9］共纳入1631例患者，探索了奈拉替尼在HER2+早期乳腺癌患者中的疗效和安全性，结果显示，TPBC患者可从曲妥珠单抗单靶治疗后序贯奈拉替尼延长治疗中获益，患者无病生存期（disease-free survival， DFS）和远处无病生存期（distant disease-free survival， DDFS）明显延长，2年DFS率为95.6%，DDFS率为96.4%。基于此，经英国国家健康与临床卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence， NICE）许可，奈拉替尼被批准用于ER+/HER2+乳腺癌患者曲妥珠单抗治疗后的扩展辅助治疗。但双靶辅助治疗后的延长/强化治疗模式仍有待探索。
1.3 ADC联合治疗 ADAPT HER2+/HR+研究［10］对比了T-DM1+内分泌治疗与T-DM1单药治疗或曲妥珠单抗+内分泌治疗的疗效，结果发现，与T-DM1单药治疗相比，T-DM1+内分泌治疗并未显著增加患者的pCR率，且疗效独立于绝经状态。
T-DM1在HER2+早期乳腺癌辅助强化治疗中也进行了相应探索，证实了其改善预后的价值。KATHERINE研究［11］比较了T-DM1与曲妥珠单抗辅助治疗新辅助治疗后（化疗+HER2靶向治疗）具有残留侵袭性疾病的HER2阳性早期乳腺癌的疗效和安全性，结果显示，T-DM1辅助治疗未达病理学完全缓解（non-pCR）的患者，可以延长其无侵袭性疾病生存期（invasive disease-free survival, iDFS）及总生存（overall survival， OS）率，其中TPBC亚组患者（占70%）3年iDFS率提升了10%（HR=0.48； 95% CI： 0.35~0.67）。
1.4 抗HER2治疗与CDK4/6抑制剂联合治疗 TPBC患者在抗HER2靶向治疗的基础上强化内分泌治疗是否更有效？前期研究提示，HER2和ER信号通路的交互作用通过RB1来发挥作用，如果联合使用靶向RB1、ER和HER2的药物，可能达到协同效应。NA-PHER2研究［12］提示，在新辅助治疗中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗+氟维司群+哌柏西利治疗TPBC的pCR率达到27%，略高于NeoSphere研究［13］中曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗+化疗治疗TPBC的pCR率（26%）。MUKDEN 01研究［14］评估了吡咯替尼+来曲唑+达尔西利用于TPBC新辅助治疗的疗效，pCR率可达30.4%。
晚期TPBC药物治疗进展
对于复发转移的TPBC，优先考虑抗HER2治疗联合化疗，部分不适合化疗或进展缓慢的患者可在抗HER2靶向治疗的基础上联合内分泌治疗。对于抗HER2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后可考虑使用抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗。因此，治疗期间要对患者病情进行评估，主要包括：①前期辅助治疗情况，如DFS；②肿瘤复发转移特征；③转移灶分子分型的再次确认，是否存在异质性等，这些都与预后及后期药物的选择相关。
2.1 大分子单抗联合治疗 TAnDEM研究、EGF 30008研究、CALGB40302研究提示，抗HER2单靶治疗联合内分泌治疗相较于单用内分泌治疗可使TPBC患者获得更好的PFS［15］。PERTAIN研究［16］提示，TPBC患者总体人群的中位无进展生存期（median progression-free survival， mPFS）为18.89个月，亚组中未接受诱导化疗的患者采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗+芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor， AI）的mPFS达21.7个月，而化疗组仅为16.89个月，提示在内分泌治疗的基础上联合抗HER2治疗可以延长TPBC患者的PFS。SYSUCC-002研究［17］入组的患者为HR+/HER2+晚期一线乳腺癌患者，按照1∶1随机分配到内分泌联合曲妥珠单抗组和化疗联合曲妥珠单抗组，结果发现，曲妥珠单抗联合内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗联合化疗，为TPBC患者提供了新的治疗选择。
2.2 小分子TKIs联合治疗 EGF30008研究［18］是一项随机、双盲、平行、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估来曲唑+拉帕替尼的临床获益，该研究将219例HR+/HER2+晚期乳腺癌患者随机分为两组，结果显示，来曲唑+拉帕替尼较来曲唑单药治疗临床获益更为显著，中位PFS分别为8.2个月和3.0个月，客观缓解率（objective response rate， ORR）分别为28%和15%，差异均有统计学意义。
ALTERNATIVE研究［19］探索了晚期TPBC单靶联合内分泌治疗的疗效，结果显示，对于HER2+/HR+晚期乳腺癌患者，拉帕替尼+曲妥珠单抗+内分泌治疗的联合方案可为患者带来显著获益：PFS达11个月，OS可达46个月。进一步亚组分析结果显示，不论患者是否具有可测量病灶、使用甾体类或非甾体类AI、既往辅助/新辅助/转移复发治疗阶段使用曲妥珠单抗治疗，均能从三药联合方案中获益。
此外，奈拉替尼+内分泌治疗在HER2突变患者中也取得了不错的疗效［20］。我国的LORDSHIPS研究［21］同样提示，全口服免化疗三药联合方案（达尔西利+吡咯替尼+来曲唑）在晚期TPBC患者中取得了良好疗效，有效率可达70%。
2.3 ADC联合治疗 T-DM1和DS-8201a等新的抗HER2靶向药物在多线曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗失败后均表现出较好的抗肿瘤活性。多项研究显示，T-DM1和DS-8201a在所有亚组，包括HR+组中，均可提高患者的生存获益［22-23］。
2.3.1 TDM1 T-DM1是第一个获批上市用于治疗乳腺癌的ADC，可与表达HER2的肿瘤细胞结合，通过内吞作用内化后在溶酶体中降解，进而释放emtansine（DM1），抑制微管蛋白聚集，促使肿瘤细胞凋亡。EMILIA研究［24］是一项随机、开放标签的国际性Ⅲ期研究，在既往接受紫杉类+曲妥珠单抗治疗的HER2+晚期乳腺癌患者中评估T-DM1与卡培他滨+拉帕替尼的疗效及安全性，结果发现，在总体人群中，T-DM1治疗组的PFS（中位数差3.2个月；HR=0.65， 95% CI： 0.55~0.77）和OS（中位数差5.8个月；HR=0.68， 95% CI： 0.55~0.85）均有明显改善。同样，在TPBC亚组中，与卡培他滨+拉帕替尼组相比，T-DM1治疗组患者的生存获益更为显著（HR=0.72； 95% CI： 0.58~0.91）。
TH3RESA研究［25］是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期研究，在既往接受≥2种抗HER2靶向治疗后疾病进展的复发或转移性乳腺癌患者中对比T-DM1治疗与医生选择方案（physician choice program， TPC）的疗效与安全性，结果显示，TPBC患者约占总体人群的52%，T-DM1组与TPC组患者的PFS分别为5.9个月和3.9个月（HR=0.56； 95% CI： 0.41~0.76）。同时，根据年龄、地区、既往治疗方案数、有/无内脏疾病累积、有/无脑转移、含/不含曲妥珠单抗的TPC和TPC类型分层进行亚组分析，结果显示，T-DM1治疗后，各亚组患者的PFS均有获益。
MARIANNE研究［26］是一项国际多中心、随机Ⅲ期研究，纳入了1 095例初治HER2+晚期乳腺癌患者，结果显示，T-DM1一线治疗不优于曲妥珠单抗+紫杉类方案，但耐受性更好。其中，TPBC患者约占总人群的60%，曲妥珠单抗+紫杉类组和T-DM1组患者的PFS分别为13.7个月和13.4个月（P>0.05）。
2.3.2 DS-8201（T-DXd） T-DXd可与表达HER2的肿瘤细胞结合，通过内吞作用内化后，其特有的基于四肽的可裂解连接键在溶酶体酶的作用下降解，进而释放小分子载荷DXd。DXd是拓扑异构酶I抑制剂，属于既往在乳腺癌中较少用到的化学毒性药物，很大程度上避免了与前期治疗相关药物的交叉耐药，释放后可引起DNA损伤和细胞死亡。此外，释放后的DXd还可以穿透细胞膜至邻近细胞，继续发挥杀伤作用，即“旁观者效应”［27］，具有比T-DM1更广泛的抗肿瘤活性，对HER2低表达乳腺癌也有一定的疗效［28］。
DESTINY-Breast01研究［29］是一项开放标签、单臂、多中心Ⅱ期研究，评估了T-DXd治疗既往接受曲妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2+转移性乳腺癌的疗效。结果显示，对于研究入组的中位治疗线数为6线的乳腺癌患者，ORR可达60.9%。进一步亚组分析显示，不同特征和预后的亚组均可得到一定缓解，其中TPBC亚组患者（占总人群50.2%）ORR达58%，但其不良反应间质性肺病（interstitial lung disease， ILD）的发生需要关注。基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准T-DXd用于HER2+晚期乳腺癌的后线治疗。
DESTINY-Breast02研究［30］是基于DESTINY-Breast01研究之后开展的确证性随机对照多中心、开放性Ⅲ期研究，入组了既往接受曲妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2+转移性乳腺癌患者。该研究在2022年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium， SABCS）公布的结果显示，T-DXd组与TPC组患者主要终点mPFS分别为17.8个月和6.9个月（HR=0.358 9； 95% CI： 0.284 0~0.453 5； P<0.000 001），T-DXd组较TPC组可降低约64%的疾病进展或死亡风险。进一步分析显示，TPBC亚组患者（占总人群58%）中，T-DXd组与TPC组的PFS分别为18.0个月和8.5个月（HR=0.42； 95% CI： 0.31~0.57），取得了与整体人群一致的获益。DESTINY-Breast02研究成功验证了DESTINY-Breast01研究的结果，证实了T-DXd相比曲妥珠单抗或拉帕替尼联合卡培他滨的有效性，显著延长了患者的PFS和OS。
DESTINY-Breast03研究［29］是一项随机、开放标签Ⅲ期研究，旨在评估T-DXd对比T-DM1在既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2+转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。2021年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology， ESMO）报告的初次分析结果显示，T-DXd相比T-DM1可降低约72%的疾病进展或死亡风险。2022年12月SABCS大会的最新报告显示，T-DXd在TPBC患者（占总人群50%）中疗效显著（mPFS： 22.4个月vs. 6.9个月；HR=0.32， 95% CI： 0.22~0.46），T-DXd组未达到中位总生存期（median overall survival， mOS），T-DM1组mOS为37.7个月（HR=0.76， 95% CI： 0.50~1.14），具有临床意义上的获益趋势。基于T-DXd的大幅度疗效获益，T-DXd取代T-DM1成为HER2+转移性乳腺癌二线优选治疗的新标准。
2.3.3 维迪西妥单抗（RC48） RC48在HER2+和HER2低表达的晚期乳腺癌患者中均开展了临床研究。C003 CANCER的Ib期临床数据显示，所有HER2有表达的mBC患者均可从RC48的临床治疗中获益，HER2+人群的ORR为35.6%，TPBC亚组的ORR为39.4%，同样有效。
抗HER2治疗与CDK4/6抑制剂联合治疗
EGF30008、ALTERNATIVE等多项临床研究［18-19］均提示，ER和HER2信号通路的双重抑制可改善HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的预后，且耐受性良好。因此，对某些不适合化疗的HR+/HER2+患者来说，抗HER2联合内分泌治疗也是一个合理的选择。回顾既往研究发现，虽然该联合治疗方案可改善患者的PFS，但在远期结果上却未获得生存益处，还需要继续探索靶向药物的正确组合。
CDK4/6抑制剂通过破坏cyclinD和CDK4/6的关联来阻止视网膜母细胞瘤（retinoblastoma， Rb）肿瘤抑制蛋白的磷酸化，使未磷酸化的Rb与E2F结合，导致细胞从G1期到S期的转变和细胞周期的进展。目前已上市的CDK4/6抑制剂有哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利及达尔西利4种。在HR+乳腺癌中，CDK4/6过度激活，CDK4/6和ER双重通路的阻滞可有效抑制乳腺癌细胞的增殖和肿瘤进展。因此，CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的选择之一［31-33］。
PATRICIA研究［34］是一项前瞻性、开放标签的多中心Ⅱ期试验，旨在评估哌柏西利+曲妥珠单抗联合或不联合内分泌治疗在既往多线治疗失败后的HER2+晚期乳腺癌患者中的疗效，结果显示，哌柏西利+曲妥珠单抗+来曲唑组与哌柏西利+曲妥珠单抗组6个月的PFS率分别为46.4%和42.8%，提示哌柏西利联合曲妥珠单抗治疗晚期HER2+乳腺癌的疗效及安全性，特别是在HR+乳腺癌患者中亦显示出较好的生存预后。2022年ESMO大会公布了monarchE研究［35］的OS数据，阿贝西利+曲妥珠单抗±氟维司群与化疗+曲妥珠单抗相比，在数值上改善了晚期TPBC患者的OS（31.1个月vs. 29.2个月vs. 20.7个月）。
总结
TPBC患者作为一个特殊群体，在治疗中需考虑到双通路的特殊性，不同的生物学行为使其治疗方案更加复杂。抗HER2治疗目前仍然是TPBC的主要治疗策略。随着新型药物的迅速发展，无论是抗HER2领域还是内分泌或其他靶向治疗领域的新药都将层出不穷，为临床提供更多的治疗策略。未来，精准治疗必将成为指导临床策略制定的依据，我们也期待为TPBC患者带来更有效、更精准的治疗。
［1］ ALKABBAN F M, FERGUSON T. Breast cancer [M]. StatPearls: Treasure Island (FL), StatPearls Publishing LLC, 2021.
［2］ BARZAMAN K, KARAMI J, ZAREI Z, et al. Breast cancer: biology, biomarkers, and treatments [J]. Int Immunopharmacol, 2020, 84: 106535. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106535.
［3］ BRANDÃO M, CAPARICA R, MALORNI L, et al. What is the real impact of estrogen receptor status on the prognosis and treatment of HER2-positive early breast cancer? [J]. Clin Cancer Res, 2020, 26(12): 2783-2788. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2612.
［4］ IANCU G, VASILE D, IANCU R C, et al. Triple positive breast cancer-a novel category? [J]. Rom J Morphol Embryol, 2017, 58(1): 21-26.
［5］ CRISCITIELLO C, CORTI C. Breast cancer genetics: diagnostics and treatment [J]. Genes, 2022, 13(9): 1593. DOI: 10.3390/genes13091593.
［6］ ZENG J, EDELWEISS M, ROSS D S, et al. Triple-positive breast carcinoma: histopathologic features and response to neoadjuvant chemotherapy [J]. Arch Pathol Lab Med, 2021, 145(6): 728-735. DOI: 10.5858/arpa.2020-0293-OA.
［7］ RIMAWI M F, MAYER I A, FORERO A, et al. Multicenter phase II study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab with hormonal therapy and without chemotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: TBCRC 006 [J]. J Clin Oncol, 2013, 31(14): 1726-1731. DOI: 10.1200/JCO.2012.44.8027.
［8］ GLUZ O, NITZ U, CHRISTGEN M, et al. De-escalated chemotherapy versus endocrine therapy plus pertuzumab+ trastuzumab for HR+/HER2+ early breast cancer (BC): first efficacy results from the neoadjuvant WSG-TP-II study [J]. J Clin Oncol, 2020, 38: 515. DOI: 10.1200/jco.2020.38.15_suppl.515.
［9］ MARTIN M, HOLMES F A, MOY B, et al. P005 - Continued efficacy of neratinib in patients with HER2-positive (HER2+) early-stage breast cancer: final overall survival (OS) analysis from the randomized phase 3 ExteNET trial [J]. Breast, 2021, 56(S1): S19.
［10］ HARBECK N, GLUZ O, CHRISTGEN M, et al. De-escalation strategies in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive early breast cancer (BC): final analysis of the west German study group adjuvant dynamic marker-adjusted personalized therapy trial optimizing risk assessment and therapy response prediction in early BC HER2- and hormone receptor-positive phase II randomized trial-efficacy, safety, and predictive markers for 12 weeks of neoadjuvant trastuzumab emtansine with or without endocrine therapy (ET) versus trastuzumab plus ET [J]. J Clin Oncol, 2017, 35(26): 3046-3054. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.9815.
［11］ VON MINCKWITZ G, HUANG C S, MANO M S, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer [J]. N Engl J Med, 2019, 380(7): 617-628. DOI: 10.1056/NEJMoa1814017.
［12］ GIANNI L, BISAGNI G, COLLEONI M, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab plus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer (NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study [J]. Lancet Oncol, 2018, 19(2): 249-256. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30001-9.
［13］ GIANNI L, PIENKOWSKI T, IM Y H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial [J]. Lancet Oncol, 2012, 13(1): 25-32. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9.
［14］ NIU N, QIU F, XU Q S, et al. A multicentre single arm phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib and letrozole plus dalpiciclib for triple-positive breast cancer [J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 7043. DOI: 10.1038/s41467-022-34838-w.
［15］ WAKS A G, WINER E P. Breast cancer treatment: a review [J]. JAMA, 2019, 321(3): 288-300. DOI: 10.1001/jama.2018.19323.
［16］ RIMAWI M, FERRERO J M, DE LA HABA-RODRIGUEZ J, et al. First-line trastuzumab plus an aromatase inhibitor, with or without pertuzumab, in human epidermal growth factor receptor 2-positive and hormone receptor-positive metastatic or locally advanced breast cancer (PERTAIN): a randomized, open-label phase II trial [J]. J Clin Oncol, 2018, 36(28): 2826-2835. DOI: 10.1200/JCO.2017.76.7863.
［17］ HUA X, BI X W, ZHAO J L, et al. Trastuzumab plus endocrine therapy or chemotherapy as first-line treatment for patients with hormone receptor-positive and HER2-positive metastatic breast cancer (SYSUCC-002) [J]. Clin Cancer Res, 2022, 28(4): 637-645. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3435.
［18］ JOHNSTON S, PIPPEN J Jr, PIVOT X, et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(33): 5538-5546. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.3734.
［19］ JOHNSTON S R D, HEGG R, IM S A, et al. Phase III, randomized study of dual human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) blockade with lapatinib plus trastuzumab in combination with an aromatase inhibitor in postmenopausal women with HER2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: updated results of ALTERNATIVE [J]. J Clin Oncol, 2021, 39(1): 79-89. DOI: 10.1200/JCO.20.01894.
［20］ TURNER N C, KINGSTON B, KILBURN L S, et al. Circulating tumour DNA analysis to direct therapy in advanced breast cancer (plasmaMATCH): a multicentre, multicohort, phase 2a, platform trial [J]. Lancet Oncol, 2020, 21(10): 1296-1308. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30444-7.
［21］ ZHANG J, MENG Y C, WANG B Y, et al. Dalpiciclib combined with pyrotinib and letrozole in women with HER2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer (LORDSHIPS): a phase ib study [J]. Front Oncol, 2022, 12: 775081. DOI: 10.3389/fonc.2022.775081.
［22］ OH D Y, BANG Y J. HER2-targeted therapies-a role beyond breast cancer [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2020, 17(1): 33-48. DOI: 10.1038/s41571-019-0268-3.
［23］ YU J F, FANG T, YUN C Y, et al. Antibody-drug conjugates targeting the human epidermal growth factor receptor family in cancers [J]. Front Mol Biosci, 2022, 9: 847835. DOI: 10.3389/fmolb.2022.847835.
［24］ VERMA S, MILES D, GIANNI L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer [J]. N Engl J Med, 2012, 367(19): 1783-1791. DOI: 10.1056/NEJMoa1209124.
［25］ KROP I E, KIM S B, GONZÁLEZ-MARTÍN A, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2014, 15(7): 689-699. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70178-0.
［26］ PEREZ E A, BARRIOS C, EIERMANN W, et al. Trastuzumab emtansine with or without pertuzumab versus trastuzumab plus taxane for human epidermal growth factor receptor 2-positive, advanced breast cancer: primary results from the phase III MARIANNE study [J]. J Clin Oncol, 2017, 35(2): 141-148. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.4887.
［27］ NAKADA T, SUGIHARA K, JIKOH T, et al. The latest research and development into the antibody-drug conjugate, [fam-] trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), for HER2 cancer therapy [J]. Chem Pharm Bull (Tokyo), 2019, 67(3): 173-185. DOI: 10.1248/cpb.c18-00744.
［28］ DOI T, SHITARA K, NAITO Y, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan (DS-8201), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours: a phase 1 dose-escalation study [J]. Lancet Oncol, 2017, 18(11): 1512-1522. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30604-6.
［29］ MODI S N, SAURA C, YAMASHITA T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer [J]. N Engl J Med, 2020, 382(7): 610-621. DOI: 10.1056/NEJMoa1914510.
［30］ T-DXd keeps shining in breast cancer [J]. Cancer Discov, 2022，OF1. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-ND2022-0020.
［31］ BRAAL C L, JONGBLOED E M, WILTING S M, et al. Inhibiting CDK4/6 in breast cancer with palbociclib, ribociclib, and abemaciclib: similarities and differences [J]. Drugs, 2021, 81(3): 317-331. DOI: 10.1007/s40265-020-01461-2.
［32］ GAO X L, LEONE G W, WANG H Z. Cyclin D-CDK4/6 functions in cancer [J]. Adv Cancer Res, 2020, 148: 147-169. DOI: 10.1016/bs.acr.2020.02.002.
［33］ PIEZZO M, COCCO S, CAPUTO R, et al. Targeting cell cycle in breast cancer: CDK4/6 inhibitors [J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(18): 6479. DOI: 10.3390/ijms21186479.
［34］ LIN N U, PEGRAM M, SAHEBJAM S, et al. Pertuzumab plus high-dose trastuzumab in patients with progressive brain metastases and HER2-positive metastatic breast cancer: primary analysis of a phase II study [J]. J Clin Oncol, 2021, 39(24): 2667-2675. DOI: 10.1200/JCO.20.02822.
［35］ JOHNSTON S R D, TOI M, O'SHAUGHNESSY J, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2023, 24(1):77-90. DOI
苏公网安备 32059002004080号
