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江丰收教授：ALK TKI三代同堂，排兵布阵优选洛拉替尼

2023年10月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合突变被称为“钻石突变”，在肺癌靶向治疗中具有重要地位。ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现为ALK突变非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗迎来了巨大变革。当前，多款ALK TKI三代同堂，如何排兵布阵、选择合适的治疗模式是当前临床医生关注的问题。全新一代ALK TKI洛拉替尼在CROWN研究中展现出卓越疗效和长期获益。【肿瘤资讯】特邀中国科学技术大学附属第一医院江丰收教授，解析ALK突变肺癌患者的治疗决策以及洛拉替尼的一线优势。

江丰收

教授

中国科学技术大学附属第一医院肿瘤内科
主任医师、教授
安徽省临床肿瘤学会肿瘤免疫专业委员会主任委员
安徽省临床肿瘤学会肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员
安徽省医学会临床免疫学分会常委
安徽省临床肿瘤学会第一届女医师专业委员会常委
安徽省医学会临床免疫学分会肿瘤免疫学组组长
安徽省卫生系列高级专业技术资格评审委员会委员
安徽省及合肥市医学会医疗事故技术鉴定专家委员会委员
安徽省及合肥市医保特种病鉴定专家委员会委员
擅长肺癌分子靶向治疗、免疫治疗、个体化治疗及综合治疗

洛拉替尼问世，ALK TKI迎来三代同堂

江丰收教授：ALK最早于1994年在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中被发现，随后包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多个癌种均报告了不同类型的ALK基因重排，证实ALK是强力致癌驱动基因，为开发针对性的治疗提供了潜力靶点。

第一代ALK TKI克唑替尼在PROFILE研究中实现了相较于传统化疗方案的生存改善^[1]，并于2011年获得FDA批准，成为ALK突变晚期NSCLC新的标准治疗方案。第二代ALK TKI塞瑞替尼和阿来替尼在2014、2015年相继获批；后续登场的布格替尼，以及国产的恩沙替尼也都曾向克唑替尼发起挑战。

2021年获批的第三代ALK TKI洛拉替尼在最新发布的III期CROWN研究中展现出非凡的疗效。在长达36.7个月的随访期间，较之克唑替尼，洛拉替尼一线治疗ALK突变肺癌实现显著且持续的生存改善（BICR[盲态独立中心审查委员会]评估的mPFS：9.3个月 vs 未达到；3年PFS率：18.9% vs 63.5%）。且随访期间，洛拉替尼PFS HR进一步降低，提示PFS获益有望持续增加^[2]。至此，ALK TKI迎来三代同堂的局面。

不同代际ALK TKI各有千秋，洛拉替尼颅内疗效拔群、安全性更具优势

江丰收教授：克唑替尼一线治疗的PFS在10个月左右，对比标准化疗实现了不错的生存改善；二代ALK TKI的PFS在此基础上又有不同程度的提升。其中，塞瑞替尼在ASCEND-4研究中取得了16.6个月的mPFS^[3]，阿来替尼的Alex研究则实现了34.8个月的mPFS^[4]。

然而，克唑替尼血脑屏障通过率低下，这导致多数患者治疗复发后出现脑转移；克唑替尼治疗耐药后，有45%-70%的患者会出现脑转移。对于已存在脑转移的患者而言，克唑替尼的疗效往往不佳。二代ALK TKI对于颅内病灶的控制效果同样有限，ALEX研究中，未经放疗的基线脑转移患者接受阿来替尼治疗mPFS仅有14个月^[4]。

相较而言，三代洛拉替尼疗效卓越，在III期CROWN研究中实现了全面长期的获益。长达36.7个月的随访结果显示，洛拉替尼对比克唑替尼有显著的PFS改善，且曲线呈现长拖尾效应，有望进一步获益。与此同时，洛拉替尼还能够强效抑制颅内进展，实现全人群受益。无论患者基线是否存在脑转移，洛拉替尼治疗都能降低超过70%的疾病进展或死亡风险^[2]。这一超过3年的长期生存数据点亮了ALK突变肺癌慢病化管理的曙光，也为颅内转移群体提供了更佳方案。

在安全性方面，一代ALK TKI克唑替尼需要关注的不良反应主要是肝功能损害和视力障碍，在治疗过程中应进行严密的肝功能监测。外周水肿和消化道不良反应在克唑替尼治疗中也比较常见。二代ALK TKI塞瑞替尼的毒性主要表现为消化道反应，常见腹泻、恶心、呕吐，减量治疗、随餐服用方可降低此类消化道不良反应。阿来替尼的消化道反应相对较轻，但较易引起贫血、胆红素升高等循环异常。相较而言，洛拉替尼的安全谱具有显著优势，临床报告的主要不良反应为高脂血症；而CROWN研究长达三年的随访也未报告洛拉替尼有新的安全性信号，且大多数不良事件对治疗的影响较小，较少出现因副反应导致的减量或中止治疗。因此，洛拉替尼还能实现持续的生活质量改善。

洛拉替尼提供一线治疗最优解，耐药序贯选择丰富、安全强效深度获益

江丰收教授：为尽可能规避耐药进展，一线治疗往往选择获益最大化的方案，最大程度清除患者病灶。作为全新一代ALK TKI，洛拉替尼一线治疗较之既往其他ALK TKI具有更高的PFS水平。基于CROWN研究以及既往ALEX研究和ALTA-1研究的数据，洛拉替尼是唯一3年PFS率超过60%的ALK TKI；相较之下，克唑替尼3年PFS率仅18.9%，阿来替尼与布格替尼3年PFS率均未超过50%^[2,4,5]。对于颅内转移患者而言，更应首选洛拉替尼治疗。CROWN研究中，基线存在脑转移的患者使用洛拉替尼3年无颅内进展率高达72.8%，疾病进展或死亡风险降低79%^[2]，远高于其他ALK TKI。因此，使用洛拉替尼一线治疗能够最大限度延缓患者疾病进展。

另一方面，洛拉替尼耐药后，还有丰富的序贯治疗选择，改用其他ALK TKI仍可持续获益。在CROWN研究中，洛拉替尼治疗进展后首次序贯的抗肿瘤治疗方案中有63.6%为ALK TKI，其中一二代ALK TKI占比高达95.2%。一线洛拉替尼进展后序贯治疗仍可带来长期获益；中位PFS2未达到，3年PFS2率高达74%^[2]，长期无进展生存未来可期。

此外，洛拉替尼方案还能够兼顾安全性，保障患者生活质量。鉴于不同代际的ALK TKI在不良反应方面各有特征，临床医生需兼顾患者基础健康状况进行治疗决策。

医保助力，洛拉替尼惠及国内ALK突变患者

江丰收教授：目前，洛拉替尼已经实现中美双报双批，2018年11月在美国获批、2022年4月在中国获批，成为我国ALK突变晚期NSCLC治疗史上的里程碑式突破。早在2020年，洛拉替尼就被作为临床急需进口药品，被引进海南博鳌乐城先行使用。此外，洛拉替尼在中国获批不到1年就进入医保目录，减轻了患者用药的经济负担，使洛拉替尼更添药物经济学优势。期待洛拉替尼这一优良新药广泛惠及全国患者，为中国ALK突变肺癌患者提供接轨国际的治疗方案、带来更美好的明天。

参考文献

[1] Blackhall F, Ross Camidge D, Shaw AT, et al. Final results of the large-scale multinational trial PROFILE 1005: efficacy and safety of crizotinib in previously treated patients with advanced/metastatic ALK-positive non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2017;2(3):e000219. Published 2017 Aug 17.

[2] Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study [published online ahead of print, 2022 Dec 16]. Lancet Respir Med. 2022;S2213-2600(22)00437-4.

[3] Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study [published correction appears in Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):908]. Lancet. 2017;389(10072):917-929.

[4] Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.

[5] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial [published correction appears in J Thorac Oncol. 2022 Oct 14;:]. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.

责任编辑：CY
排版编辑：YJK