HER2是胃癌的重要治疗靶点之一，但是IHC2+/FISH-患者不能从传统抗HER2单抗类药物中获益，而新型抗体偶联药物（ADC）在IHC2+/FISH-患者中也显示出显著抗肿瘤疗效，为这部分患者提供了新的治疗选择。浙江省肿瘤医院叶泽耀医师分享1例IHC2+/FISH-晚期胃癌转化治疗病例。患者为32岁年轻女性，胃癌伴腹膜转移合并卵巢转移，IHC2+/FISH-。使用腹腔热灌注化疗+SOX+PD-1单抗+ADC药物转化治疗达到局部部分缓解（PR），完成转化治疗手术，术后达到病理完全缓解（pCR），使用腹腔热灌注化疗+SOX+PD-1单抗+ADC方案辅助治疗，无进展生存期（PFS）已经超过2个月。
病例介绍
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胃外科
浙江省抗癌协会肿瘤微创诊治专委会青年委员会青年委员
浙江省抗癌协会肿瘤营养专委会青年委员会青年委员
浙江省医师协会肿瘤MDT青年委员会秘书
浙江省肿瘤质控中心肿瘤外科专家组秘书
擅长胃癌的外科治疗及综合治疗
以第一作者身份发表SCI及核心期刊论文数篇，参与及主持多项省级及厅局级课题。
曾获2019西湖杯登峰之旅消化道肿瘤菁英赛冠军，2020西湖杯登峰之旅肿瘤MDT菁英赛胃癌组冠军，CSCO 2020中青年胃癌MDT大赛季军，第七届协和杯腹腔镜胃癌手术3D视频大赛全国总决赛优胜奖
病例介绍
基本情况
患者女，32岁，因“发现胃癌卵巢转移1周”入院。
查体：腹部轻压痛。
PS评分：1。
肿瘤家族史：无。
既往诊疗经过
2022.10.08 外院腹部+盆腔CT：胃体增厚（T4N2M1）。双侧卵巢增大，左侧直径约11cm；右侧卵巢增大，直径约4cm（图1）。
图1 外院腹部+盆腔CT
2022.10.10 外院行左侧附件切除+右侧卵巢活检+大网膜切除。术后病理提示：左卵巢、右卵巢转移性低分化粘液腺癌，部分印戒细胞癌，腹水中找到恶性肿瘤细胞，部分大网膜见癌转移。
本院诊疗经过
2022.10.20 本院首次腹部+盆腔CT：胃体增厚，考虑胃癌（T4a/bN2M1）。肝内散在钙化灶；胆囊多发结石（图2）。
图2 本院首次腹部+盆腔CT
胃镜：胃体MT（胃体中前壁大弯2*3cm溃疡，考虑胃恶性肿瘤）。
胃镜病理：胃体低分化腺癌，部分印戒细胞癌。
免疫组化：HER2(2+），hMLH1(+)、hMSH2(+)、hMSH6(+)、PMS2(+)，Claudin 18.2 （+），CPS＜1、FISH(-）。
2022.10.26 行腹腔镜探查术，盆腔少量黄绿色腹水，盆底多发转移结节，部分融合成片，PCI评分6分，残留大网膜多发转移结节，融合呈饼状，肿瘤位于胃体，已侵出浆膜。胃周多发淋巴结转移，右侧卵巢转移大小4*3cm，置入腹腔热疗管。
细胞病理学诊断：脱落细胞：CY(-)。
诊断及分期：胃癌伴腹膜转移合并卵巢转移，cT4N2M1 IVB期。
术后第一、第三天行2次紫杉醇（75mg/m2）腹腔热灌注化疗。
2022.10.31行SOX方案化疗+PD-1单抗免疫治疗：奥沙利铂200mg静滴+替吉奥60mg BID 口服 D1-14，纳武利尤单抗360mg免疫治疗。
2022.11.22、2022.12.16、2023.01.12 行SOX方案化疗+PD-1单抗免疫治疗+维迪西妥单抗治疗。
2022.12.13 上腹部+盆腔CT：胃癌治疗后改变，对照前片2022.10.20疾病整体较前好转（图3）。
图3 化疗2周期后上腹部+盆腔CT
2023.02.09 腹部+盆腔CT：胃癌治疗后改变，对照2022.12.13疾病整体较前相仿。右侧盆壁软组织影，转移考虑（图4）。
图4 化疗4周期后腹部+盆腔CT
疗效评价：局部部分缓解（PR），右侧卵巢疾病进展（PD）。
2023.02.14 行全胃切除术+右侧附件切除术+胆囊切除术。
术后病理：TRG 0级，ypT0N0M0，病理完全缓解（pCR）。
术后予2次紫杉醇（75mg/m2 ，d1，d3）腹腔热灌注化疗，并予1次SOX方案+维迪西妥单抗+PD-1单抗免疫治疗。
诊疗经过见图5。
图5 诊疗经过
病例点评
中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)
胃外科副主任（主持工作 ）
浙江省数理医学学会胃癌专业委员会 主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤微创诊治专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤胃肠病学专业委员会 委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 委员
中华全科医师学会全国贲门癌专业委员会 常务委员
浙江省抗癌协会胃肿瘤外科专业委员会 常务委员
浙江省肿瘤微创联盟胃癌专业委员会 副主任委员
浙江省抗癌协会胃癌专委会 委员
浙江省抗癌协会胃肠道间质瘤专业委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科学会 委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会软组织肉瘤学组 委员
ADC药物联合化疗和PD-1单抗成功转化治疗IHC2+/FISH-晚期胃癌，术后达到pCR
超过20%的胃癌患者存在HER2扩增或过表达[1]。ToGA研究[2]首次证实，对于HER2过表达晚期胃癌患者，抗HER2治疗联合化疗可显著改善预后，但是进一步分析发现，获益仅限于IHC2+/FISH+或IHC3+患者，IHC2+/FISH-患者不能从曲妥珠单抗治疗中获益。近年来，由单克隆抗体和小分子细胞毒药物偶联而成的ADC药物受到广泛关注，我国自主研发的抗HER2 ADC药物能给IHC2+/3+晚期胃癌患者带来显著获益，包括IHC2+/FISH-患者[3]。此外，KEYNOTE-811研究表明，在抗HER2治疗联合化疗基础上加上PD-1单抗可以进一步提高疗效[4]。
该病例为年轻女性，胃癌伴腹膜转移合并卵巢转移，以卵巢肿瘤外院就诊后姑息切除左侧卵巢，并行右侧卵巢活检，为求进一步治疗来我院。我们腹腔镜探查术后予以紫杉醇腹腔热灌注化疗，并使用SOX方案+PD-1单抗治疗1次后，考虑到患者IHC2+/FISH-，为进一步增强缩瘤效果，在SOX方案+PD-1单抗基础上增加ADC药物转化治疗，达到局部PR。患者术后达到pCR，目前PFS已经超过2个月。
ADC药物拓展了抗HER2治疗的获益人群，并在不同HER2表达水平晚期胃癌转化治疗中展现良好潜力
我国自主研发的抗HER2 ADC药物关键研究RC48-C008[3]纳入了125例≥2线标准治疗失败的IHC3+及IHC2+晚期胃癌患者，IHC2+患者无需检测HER2基因扩增状态，即研究中纳入了部分IHC2+/FISH-的患者。研究结果显示，抗HER2 ADC药物治疗的客观缓解率（ORR）达到24.8%，中位PFS为4.1个月，中位总生存期（OS）达到7.9个月。进一步分析发现，抗HER2 ADC药物在IHC2+/FISH-患者中的疗效与其他亚组一致。安全性方面，最常见不良事件为血液学毒性和乏力，对症支持治疗后可获得缓解。基于RC48-C008研究结果，2021年6月，国家药品监督管理局（NMPA）批准该抗HER2 ADC药物用于HER2过表达（IHC2+/3+）晚期胃癌的三线或以上治疗[5]。
对于难以实行根治性切除的晚期胃癌患者，通过系统或者局部治疗使肿瘤缩小，达到以R0切除为目的治疗，称为转化治疗。在RC48-C008研究中，抗HER2 ADC药物治疗HER2过表达晚期胃癌达到了较高的ORR，而且IHC2+患者的ORR也达到了23.0%，提示其在不同HER2表达水平胃癌转化治疗中都具有良好潜力。
ADC药物在胃癌卵巢转移治疗中具有广阔应用前景
胃癌卵巢转移的预后较其他消化道来源卵巢转移性肿瘤差，中位生存时间仅7~14个月，是导致女性胃癌患者治疗失败的主要原因之一。对于胃癌卵巢转移患者，单一治疗方式往往难以获得理想效果，需要多学科合作制定个体化的治疗方案，以获得最佳治疗效果[6]。ADC药物兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性，在HER2过表达晚期胃癌患者中展现了强大缩瘤效果。因此，针对HER2过表达胃癌卵巢转移患者，ADC药物联合化疗、PD-1单抗等治疗将成为未来重要的探索方向。
[1] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al.HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
[2] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[3] Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
[4] Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021 ;600(7890):727-730.
[5] 2022年CSCO胃癌临床诊疗指南.
[6] 中国抗癌协会胃癌专业委员会, 程向东, 俞鹏飞,等. 胃癌卵巢转移诊断和治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中国实用外科杂志, 2022, 42(01):1-6.
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