肝癌是我国第 5 位常见恶性肿瘤及第 2 位肿瘤致死病因，2020 年全球肝癌新发病例约90 万例，中国约占其中的 45.3%[1]。对于 CNLC 分期 Ⅰb 期的早期肝癌患者，一般推荐以外科手术治疗为主的综合治疗。但是部分患者由于肿瘤大小、位置等问题，直接手术可能存在一定风险，给临床医生带来了挑战。肝动脉置管持续化疗灌注（HAIC）、靶向、免疫治疗等手段，可起到缩瘤、减少肝切除范围的效果。本文分享的这例原发性肝癌患者，正是采用了HAIC + 靶向 + 免疫治疗后，从无法手术切除转化为肝癌（S5 段）+胆囊切除术，一起来看看。
专家介绍
山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤医院）肝胆胰MDT秘书
山东省抗癌协会肿瘤介入学分会 秘书
山东省抗癌协会肿瘤介入学分会 委员
山东省医师协会外周血管介入医师分会介入栓塞学组 委员
山东省临床肿瘤学会放疗介入治疗专家委员会 委员
济南医学会介入医学专业委员会 委员
中国医药教育协会肿瘤内照射医学专业委员会 委员
研究方向：
HAIC治疗肝癌的优化探索；dTACE的应用与改良。
肿瘤发展及介入进程中的血流动力学演变。
综合治疗时代的新介入。
基因检测指导下的精准医疗。
预转移龛相关因素在治疗抵抗中的地位。
病例介绍
一般资料
患者男性，58 岁。主诉：检查发现肝占位 3 个月。
患者 2022-03 查体提示肝占位，MR 示：1. 肝右叶占位，考虑肝癌；2. 肝硬化结节；3. 左肾囊肿。2022-06 门诊检查，乙肝五项「小三阳」，HBV-DNA 1.76×104 IU/mL。肿瘤标志物：AFP 正常，PIVKA-Ⅱ＞75000 mAU/mL，CA199 53.9 U/mL。肝储备：Child-Pugh 5分（A 级），ALBI -2.78（1 级）。
患者既往乙肝病史多年，平素未行抗病毒治疗；吸烟史 800 年支，饮酒量少；无相关家族史。
检查资料
腹部 MR：
病变范围：单发（9.86 cm），主体位于 S5/6，向上侵犯。
CNLC 分期 Ⅰb。
同反相位：内有脂质成分。
DWI↑ ADC↓：弥散受限。
ICG 15 分钟滞留率：14%。
图1 患者治疗前腹部 MR
诊断及思路
符合「原发性肝癌」临床诊断。
乙肝肝硬化背景；
典型影像学（＞ 2cm）；
非必需：PIVKA-Ⅱ＞75000 mAU/mL。
治疗及转归
治疗方案
MDT 意见：建议手术为基础的治疗。
1. 外科：患者肿瘤学为适宜切除人群。但 ICG 15 为 14%，肿瘤较大、且紧贴门脉右前支，需要右半肝切除，恐难耐受。
2. 可 HAIC + 靶向 + 免疫治疗，以期缩瘤，减少肝切除范围，转化手术。
3. 目前 HBV-DNA 尚高，术前治疗期间及时抗病毒治疗。
HAIC + 靶向 + 免疫治疗阶段
2022-06-17 行 HAIC、靶免治疗（仑伐替尼+替雷利珠单抗）、抗病毒治疗（替诺福韦）。
一周期复查：
主体层面：略缩小，坏死明显。门右前层面：开始有距离。PIVKA ＞ 75000 → 42623 mAU/mL。HBV-DNA 1.76 → 1.41 ×104 IU/mL。
图 2 治疗一周期复查腹部 MR
2022-07-08 第二周期 HAIC + 靶免治疗 + 抗病毒治疗。与上次对比可见肿瘤染色减少，血管部分正常化。
二周期复查：
主体层面：进一步坏死、缩小。
PIVKA ＞ 75000 → 42623 → 4880 mAU/mL。
HBV-DNA 1.76 → 1.41 ×104 → 1.77 ×102 IU/mL。
继续仑伐替尼+ 替雷利珠单抗治疗 2 周期，停靶向 2 周后复查影像：
1. 主体层面：与初诊相比，缩小 32.3%，评效 PR，其内坏死明显。
2. 门静脉右前支根部与肿瘤之间出现间隙。
3. ICG 15 分钟滞留率：11%；14%；11%。
图 3 HAIC + 靶免治疗 + 抗病毒治疗前后肿瘤大小对比
图 4 HAIC + 靶免治疗 + 抗病毒治疗前后肿瘤位置对比
手术及随访
MDT 意见：建议手术，可行部分右肝切除术；规划预切除线，切除肿瘤剩余肝体积 ＞ 60%。
2022-09-15 行肝癌（S5 段）+胆囊切除术。
腹腔无腹水，无粘连，腹盆腔未触及转移性结节，第一肝门未触及明显肿大淋巴结，肝脏红润，质韧，呈小结节性肝硬化，肿瘤位于肝 S5 段，约 5 × 6 cm。
肝门阻断 1 次，15 分钟。
患者恢复顺利，术后 9 天出院。
后续2022-10（术后 1 月）、2023-01（术后 3 月）复查 PIVKA 正常。
图 5 术后相关指标情况
图 6 术后复查腹部 MR
讲堂点金
本例为中老年男性患者，符合原发性肝癌临床诊断，Child-Pugh 5分（A 级），CNLC 分期 Ⅰb。对于肝脏储备功能良好的 CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和 Ⅱa 期肝癌，首选治疗方式应是手术切除[1]。
但施行手术切除，该患者存在两大隐患：一是肿瘤体积较大、且紧贴门脉右前支，需右半肝切除，直接手术具有一定难度。二是患者 ICG 15 为 14%，虽达到实施手术切除的必要条件（ICG 15 ＜ 30%）[1]，但近年来相关研究显示，ICG 15 与原发性肝癌患者的手术预后相关，14% 的数值仍提示患者术后可能存在风险：① 对于原发性肝癌行肝脏肿瘤切除的 Child-PughA 级的患者，ICG 15 > 10% 是术后肝功能不全发生的危险因素[2]；② 原发性肝细胞癌患者手术前 ICG 15 值增大是术后发生肝衰竭的独立性危险因素[3]。基于上述两点，进一步降低 ICG 15、缩瘤，减少肝切除范围，是术前需要解决的问题。
转化治疗可将不可切除的肝癌转化为可切除肝癌，尤其是外科学不可切除的 Ⅰa 期、Ⅰb 期和 Ⅱa 期肝癌（主要是剩余肝体积不够、或者切缘不够）。这类肝癌相对于其他不可切除肝癌具有更多转化为可切除的可能性，因此可采用较为积极的转化策略，包括高强度、多种治疗模式联合等，以争取在短期内获得肿瘤缩小和降期，或使剩余肝体积增大，最终获得根治性治疗机会[4]。
选择理想的肿瘤降期转化治疗方案，应考虑多种因素，最重要的是ORR和缓解方式，包括肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间和缓解的深度。具体而言，较低的肿瘤进展率提示患者在转化治疗过程中更少出现肿瘤进展；到达缓解时间越短则转化治疗的时间也越短，有助于减少转化治疗中不良反应事件的发生；病灶缓解持续时间越长，则后续治疗的时间窗就越充裕；而较深的缓解程度意味着肿瘤降期和缩小概率会更高[4]。
HAIC 可降低肿瘤负荷，适用于肿瘤负荷位于肝内、肝功能较好（肝功能 Child-Pugh A 或 B 级）的患者，联合靶向和免疫治疗可获更高的转化率[4]。具体药物选择上，替雷利珠单抗优化的 Fab 段与独特改造的 Fc 段提升了对PD-1的特异性亲和力，有效避免了巨噬细胞介导的吞噬（ADCP）效应，减少效应T细胞消耗，能够更强地杀伤肿瘤细胞，从而带来了更为显著的抗肿瘤活性[5]。
2022年ESMO-IO大会上公布的中国多中心 II 期单臂研究BGB-A317-211结果显示，替雷利珠单抗联合仑伐替尼的靶免联合方案达到了预设的统计学优效性，经独立影像评估委员会（IRC）和研究者确认（RECIST v1.1评价标准）的客观缓解率（ORR）分别为38.7%和41.9%，意味着该方案具有明确的缩瘤效果；在次要终点方面，中位随访12.5个月时，ICR评价的中位疾病控制率（mDCR）为90.3%。安全性问题上，联合治疗方案并未出现超预期的不良反应事件，常见的不良反应事件（＞10%）为蛋白尿、高血压和甲状腺功能减退等，大部分为轻、中度，提示患者治疗耐受性良好[6]。
综上，该肝癌患者选用 HAIC+靶免治疗实现了降低 ICG 15、缩瘤及减少肝切除范围的目标，后续顺利转化为手术切除治疗，且术后恢复良好。这一病例可为早期肝癌转化治疗提供有价值的参考。
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3. 薄飞, 王燕, 杜建文. 白蛋白-胆红素评分,吲哚箐绿15 min清除率与肝癌肝切除后发生肝衰的关系[J]. 中国普通外科杂志, 2020, 29(1):5.
4. 中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉, 秦叔逵,等. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021, 41(6):15.
5. Zhang T, et al. Cancer Immunol Immunother. 2018; 67(7): 1079–1090.Minshan Chen, et al. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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