约10%的结直肠癌患者出现BRAF V600E突变，临床研究提示BRAF V600E突变的结直肠癌患者预后不良[1]。NCCN等指南推荐BRAF V600E结直肠癌患者使用三药（BRAF抑制剂、EGFR抑制剂和MEK抑制剂）联合治疗方案[2-4]。但联合用药方案的客观缓解率约为20%，临床获益有限，对于这类患者需要采用其他治疗方案。临床前研究发现MAPK信号通路抑制和免疫治疗可以有效增强KRAS突变和BRAF突变肿瘤的抗肿瘤疗效。
在对接受BRAF抑制剂＋EGFR/MEK抑制剂治疗的BRAF V600E突变的结直肠癌患者血液样本进行RNA seq检测分析发现应答者与无应答者相比显有更高的 T 细胞特征，在对治疗前后样本检测分析发现治疗15天后T细胞、细胞毒性T细胞和其他免疫特征增加，表明 BRAF 通路抑制会出现肿瘤中的T细胞和免疫浸润增加。
小鼠实验证明BRAF/MEK抑制剂或免疫治疗对肿瘤体积的影响很小，但 BRAF/MEK/PD-1 联合肿瘤体积显著减小；BRAF/MEKi治疗的肿瘤中CD3 + CD8 + T 细胞的百分比显着增加，表明抑制BRAF信号通路可导致免疫浸润增加，而BRAF/MEK/PD-1联合抑制时发现有显著增加。这进一步证明了抑制BRAF信号通路可能会增加免疫浸润。
基于以上研究启动II期临床试验[5]，评估BRAF V600E突变的结直肠癌患者进行BRAF抑制剂（达拉菲尼）、MEK抑制剂（曲美替尼）联合免疫治疗（spartalizumab）疗效评估。共入组37名患者。在37名患者中确诊缓解（cORR）为24.3%，疾病控制率（DCR）为70.3%；在32名MSS患者中cORR为28.1%， DCR为71.9%；未经过BRAF靶向和免疫治疗的28名MSS BRAFV600E CRC患者中，确诊缓解（cORR）为25%，疾病控制率（DCR）为75%。与接受BRAF靶向治疗的患者相比均具有优势。
为了解BRAF信号通路抑制于免疫抑制之间的潜在相互作用。对临床试验中患者进行组织取样（治疗前和治疗15天），通过对治疗前后的样本进行scRNAseq分析，发现与PFS＜6个月相比。PFS＞6个月患者的CD45免疫细胞、T细胞和CD8 T细胞增加，肿瘤上皮细胞显著减少。
对治疗前后数据进行差异表达基因分析发现PFS＞6个月患者的免疫相关基因表达显著增加，包括参与干扰素（IFN）反应、抗原加工和呈递（B2M、CD74）以及趋化因子（CXCL9、CXCL10和CXCL11 ）基因，表明IFN刺激的转录程序以及抗原加工和呈递途径的上调。
II期临床试验对 37 名 BRAF V600E结直肠癌患者进行了BRAF抑制剂、MEK抑制剂和免疫治疗联合治疗方案疗效评估。试验达到了主要终点，确认的反应率（所有患者为 24.3%；MSS患者为 25%），结果显著优于使用 BRAF 治疗方案的历史数据。为了进一步了解之间潜在的相互作用，对治疗前和治疗后（15天）肿瘤活组织检查进行的单细胞 RNA 测序分析发现在临床结果较好的患者中，肿瘤细胞内在免疫程序的诱导作用更强。
1. Richman SD, Seymour MT, Chambers P, Elliott F, Daly CL, Meade AM, Taylor G, Barrett JH, Quirke P. KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancer are associated with poor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin or irinotecan: results from the MRC FOCUS trial. J Clin Oncol. 2009 Dec 10;27(35):5931-7. doi: 10.1200/JCO.2009.22.4295. Epub 2009 Nov 2. PMID: 19884549.2. Corcoran RB, André T, Atreya CE, Schellens JHM, Yoshino T, Bendell JC, Hollebecque A, McRee AJ, Siena S, Middleton G, Muro K, Gordon MS, Tabernero J, Yaeger R, O'Dwyer PJ, Humblet Y, De Vos F, Jung AS, Brase JC, Jaeger S, Bettinger S, Mookerjee B, Rangwala F, Van Cutsem E. Combined BRAF, EGFR, and MEK Inhibition in Patients with BRAFV600E-Mutant Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2018 Apr;8(4):428-443. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1226. Epub 2018 Feb 5. PMID: 29431699; PMCID: PMC5882509.
3. Corcoran RB, Atreya CE, Falchook GS, Kwak EL, Ryan DP, Bendell JC, Hamid O, Messersmith WA, Daud A, Kurzrock R, Pierobon M, Sun P, Cunningham E, Little S, Orford K, Motwani M, Bai Y, Patel K, Venook AP, Kopetz S. Combined BRAF and MEK Inhibition With Dabrafenib and Trametinib in BRAF V600-Mutant Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4023-31. doi: 10.1200/JCO.2015.63.2471. Epub 2015 Sep 21. PMID: 26392102; PMCID: PMC4669588.
4. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, Van Cutsem E, Desai J, Yoshino T, Wasan H, Ciardiello F, Loupakis F, Hong YS, Steeghs N, Guren TK, Arkenau HT, Garcia-Alfonso P, Pfeiffer P, Orlov S, Lonardi S, Elez E, Kim TW, Schellens JHM, Guo C, Krishnan A, Dekervel J, Morris V, Calvo Ferrandiz A, Tarpgaard LS, Braun M, Gollerkeri A, Keir C, Maharry K, Pickard M, Christy-Bittel J, Anderson L, Sandor V, Tabernero J. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2019 Oct 24;381(17):1632-1643. doi: 10.1056/NEJMoa1908075. Epub 2019 Sep 30. PMID: 31566309.
5. Tian J, Chen JH, Chao SX, Pelka K, Giannakis M, Hess J, Burke K, Jorgji V, Sindurakar P, Braverman J, Mehta A, Oka T, Huang M, Lieb D, Spurrell M, Allen JN, Abrams TA, Clark JW, Enzinger AC, Enzinger PC, Klempner SJ, McCleary NJ, Meyerhardt JA, Ryan DP, Yurgelun MB, Kanter K, Van Seventer EE, Baiev I, Chi G, Jarnagin J, Bradford WB, Wong E, Michel AG, Fetter IJ, Siravegna G, Gemma AJ, Sharpe A, Demehri S, Leary R, Campbell CD, Yilmaz O, Getz GA, Parikh AR, Hacohen N, Corcoran RB. Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAFV600E colorectal cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2023 Feb;29(2):458-466. doi: 10.1038/s41591-022-02181-8. Epub 2023 Jan 26. PMID: 36702949; PMCID: PMC9941044.
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