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徐瑞华教授：替雷利珠单抗再添一线适应症，实力开启晚期胃癌或胃食管结合部腺癌治疗新格局

2023年02月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年2月24日，由百济神州自主研发的免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗（商品名：百泽安^®）获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，新增适应症为联合化疗用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗。这是截止目前替雷利珠单抗在中国获批的第10项适应症，标志着我国晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（G/GEJ）患者有了全新的治疗选择，亦将为满足临床需求与改善患者预后注入新力量。

目前，替雷利珠单抗已相继获批非小细胞肺癌、肝胆胰肿瘤、胃肠肿瘤、食管癌等多个实体肿瘤高发瘤种。此前获批的9项适应症已全部纳入国家医保目录，成为纳入医保适应症最多的PD-1抑制剂。今年，替雷利珠单抗还有多项适应症有望于中国及海外获批，满足更多患者的未尽之需。现特邀中山大学肿瘤防治中心院长及替雷利珠单抗RATIONALE 305研究的全球牵头研究者和研究指导委员会主席徐瑞华教授浅谈替雷利珠单抗新适应症获批将为我国晚期胃癌带来的治疗突破。

徐瑞华

医学博士，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长

华南肿瘤学国家重点实验室主任，教授，博士生导师
中国临床肿瘤学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员
《Cancer Communications》主编，研究生教材《肿瘤学》主编以通讯或第一作者在国际顶级期刊JAMA、Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等发表SCI论文199篇，连续入选中国高被引学者榜单。
以第一完成人获国家科技进步二等奖2项及省部级一等奖6项。入选南粤百杰人才培养工程、国家百千万人才工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家。

负芒披苇，上下求索，免疫治疗开启胃癌治疗新篇章

中国是胃癌高发国家之一¹，且超过70%的患者确诊时已是进展期或晚期²，整体而言，晚期胃癌（含胃食管结合部癌）仍是预后最差的癌症之一，患者5年生存率仅约6%³。免疫药物的迅速发展为胃癌治疗带来了新的希望。PD-1抑制剂已被证实具有增强抗肿瘤免疫应答的作用，同时也能够促进免疫介导的肿瘤细胞消除，为多种恶性肿瘤患者带来显著生存获益。免疫联合化疗可通过一系列机制协同增强抗肿瘤效果，化疗可以破坏免疫抑制性细胞的活性, 促进免疫应答。随着一系列证据的发布，免疫治疗联合化疗已成为治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌(GC/EGJC)的标准一线治疗方案^4，5。

作为首个成功经Fc段结构改造的创新型PD-1单抗，替雷利珠单抗独特的结构优化使之具有四大药学优势，表现出高效低毒的抗肿瘤活性：Fc段经过独特结构改造，能消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应）；Fab段与PD-1结合率更高，彻底持久阻断PD-1与PD-L1结合；终末半衰期约为23.8天，达到同类药物最高范围；IC50、EC50值达到同类药物最低范围，炎性因子释放强，促进T细胞活化，提升抗肿瘤活性⁶。

基于全球多中心Ⅲ期临床研究RATIONALE 305最新公布的数据，替雷利珠单抗于2023年2月24日正式获NMPA批准，联合化疗用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗，为中国晚期胃癌患者再添利器，带来了高效、安全、可及的新选择。

引领生机，全面获益：替雷利珠单抗千例证据铸就晚期PD-L1阳性胃癌生存新高度

2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）大会上，全球性Ⅲ期临床研究——RATIONALE 305的最新数据重磅公布，替雷利珠单抗针对局部晚期不可切除或转移性G/GEJ人群表现出显著的生存获益和良好的安全性，令人振奋。RATIONALE 305研究是一项在全球人群中开展的双盲、随机对照Ⅲ期研究（NCT03777657），充分考虑了胃癌的异质性和东西方差异等临床特点，纳入了来自中国、欧美、日本、韩国等13个国家和地区、141家中心的997例HER2阴性局部晚期不可切除或转移性G/GEJ患者，近半数来自中国以外地区。这一全球多中心临床研究的成功，再次体现了百济神州在研发方面的全球布局能力及优势以及引领国产药物走向国际化，惠及全球肿瘤患者的愿景。

研究将入组患者按1:1随机接受替雷利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗治疗。为了高度契合临床中一线化疗方案的多样性，在两组中均同时允许奥沙利铂+卡培他滨和顺铂+5-FU两种化疗方案，研究者可根据患者实际情况决定是否进行维持治疗，维持方案可选择替雷利珠单抗/安慰剂±卡培他滨。基于免疫治疗获益人群的关键考量，研究设置了患者地区来源、PD-L1表达水平、腹膜转移等多种分层因素，主要终点为意向治疗（ITT）人群和表达PD-L1人群的总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性和生活质量。探索性终点包括疾病控制率，临床获益率，反应时间以及对潜在的预测生物标志物的分析，包括但不限于PD-L1表达。

RATIONALE 305研究最新结果显示，在全球人群中，替雷利珠单抗联合化疗治疗PD-L1阳性患者的中位生存期（mOS）高达17.2个月（HR=0.74），死亡风险显著下降26%。治疗后达到肿瘤缓解的患者中，约40%的患者持续缓解时间可达28个月。更值得关注的是亚洲亚组的生存数据，mOS高达19.3个月（HR=0.70），显著降低死亡风险30%，该结果刷新了目前晚期胃癌患者的最佳生存数据；这也是在HER2阴性人群中，目前所有大型Ⅲ期临床研究中最好的OS数据。期待后续研究结果的披露，相信这一免疫治疗方案会改变晚期胃癌的临床治疗实践，实现更好的赋能。

该研究具有两大值得关注的亮点：①结果具有普适性：研究中的维持治疗方案根据临床真实世界灵活调整，可根据患者的具体情况选择替雷利珠单抗/安慰剂±卡培他滨来维持治疗，甚至可以不接受维持治疗。区隔其他已公布的Ⅲ期临床研究，更个体化，充分显示了RATIONALE 305研究是以患者为中心进行考量的，也为后续进行亚组分析去探索免疫维持治疗的价值提供了条件。②安全性良好，患者对治疗方案的耐受性良好，未出现明显的不良反应。RATIONALE 305研究这一最新结果使替雷利珠单抗以更优的可及性、更具广泛性的循证价值、更具代表性的全球患者数据为该领域注入了新的生机和新的选择。

深耕不辍，前行不止，共赴胃癌后PD-1时代新征程

RATIONALE 305研究验证了以替雷利珠单抗为代表的免疫治疗联合化疗安全可控，实现了“1+1>2”的卓越成果⁷。但随着治疗方案的不断优化，也面临思考及挑战，仍有许多需要解决的问题。

目前肿瘤领域已经步入多学科诊疗模式（MDT），对于晚期患者尤为重要，合作共赢是其前进的指引方向。通过现有的胃癌诊疗的技术手段，实现精准诊断，才能实现精准治疗，为患者提供简单高效的治疗方案，解决患者生存问题。但优势人群的筛选、biomarker的选择，与治疗方案关系之间的探索，平衡免疫治疗方案的疗效和不良反应等仍需要更多高级别临床数据的支持。基于循证的规范化免疫治疗的实施、全程管理下免疫治疗合理布局、联合方案的优化等也需要进一步去探索。此外，免疫治疗联合化疗方案前移至新辅助治疗或转化治疗中，有望进一步实现术前缩瘤，并为外科手术创造更好的条件，为患者带来更好的预后，也是未来值得探索的方向。相信只有不断坚持，践行精准的个体化免疫治疗才有可能给患者带来最大程度的生存获益。期待替雷利珠单抗取得胃癌新适应症之后，能够加快布局，早日加入医保，惠及广大胃癌患者。

参考文献

1.Wang FH, Shen L, Li J, et al. The Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO): clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastric cancer. Cancer Commun (Lond). 2019;39(1):10. Published 2019 Mar 18. doi:10.1186/s40880-019-0349-9.

2.Song Z, Wu Y, Yang J, Yang D, Fang X. Progress in the treatment of advanced gastric cancer. Tumour Biol. 2017;39(7):1010428317714626.

3. Alsina M, Arrazubi V, Diez M, Tabernero J. Current developments in gastric cancer: from molecular profiling to treatment strategy [published online ahead of print, 2022 Nov 7]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;10.1038/s41575-022-00703-w.

4.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南(2022版).

5.NCCN胃癌临床实践指南（2022,V2）.

6. Yingcai Feng, et al. AACR. 2019; Volume 79, Issue 13 Supplement, pp. 2383.

7.Markus HM, et al. Rationale 305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC). 2023 ASCO GI, Abstract#286.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

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