全球血液界重要学术会议美国血液学会(ASH)年会已于2022年12月召开。淋巴瘤作为总体发病率高、治疗仍有较多难题的血液肿瘤之一，本次大会公布了多项淋巴瘤领域重要研究成果，维布妥昔单抗(BV)作为淋巴瘤领域具有突破性的治疗药物，从研究更新到以BV为基础的新方案探索都为临床提供了更多治疗选择。
为对ASH大会淋巴瘤领域重要研究及最新进展进行学习及交流，2023年1月12日19:30-21:35，“TOP TALK—Best of ASH｜淋巴瘤诊治新启示专家访谈会”以线上形式圆满结束。在本次访谈中，多位专家围绕ASH大会中重要研究、淋巴瘤未来治疗方向、以BV为基础的方案治疗思考等问题进行深入交流。【肿瘤资讯】特对关键内容予以整理，以飨读者。
浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授表示，CD30是淋巴瘤重要治疗靶点，现在国内已经有了以CD30为靶点的抗体偶联药物(ADC)BV，在临床上有非常好的治疗效果，在国际上也有非常多的研究进展。
钱文斌教授
中山大学肿瘤防治中心李志铭教授认为，BV是里程碑式的ADC药物，由于其独特的作用机制，BV疗效及安全性较好，在CD30阳性淋巴瘤的治疗中有较好的表现。如何应用新型治疗药物，清除患者体内的微小残留病变对患者预后非常重要。
李志铭教授
与适同行，治疗基石—安适利®真实世界研究荟萃
郑州大学第一附属医院张旭东教授根据多项真实世界研究(RWS)，介绍了复发难治性(R/R)经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的治疗情况。虽然大部分cHL预后较好，但有20%患者会出现复发或难治。在这20%患者中，有约30%~50%的R/R cHL患者二线挽救治疗后无法获得完全缓解。无法获得缓解的因素包括高危因素、高龄等，特别是进行自体干细胞移植(ASCT)后复发的患者，普通化疗药物诱导治疗效果差。因此R/R cHL的治疗仍是临床关注的重点。
目前国内外均在开展BV相关真实世界研究。总结BV在二线及后续治疗中的真实世界研究数据，我们可以看到BV单药、BV联合苯达莫司汀或者联合其它普通化疗药物均有相关循证数据。
二线及后续治疗
一项来自希腊的回顾性、多中心研究真实世界研究1分析了95例 R/R cHL患者接受BV治疗的疗效及安全性。在这个研究中超过一半的患者原发性难治。该研究使用BV的中位疗程数为8(2-16)。该研究结果显示，总体应答率(ORR) 为 60%，完全缓解(CR) 率为 23%。ASCT后中位随访8个月，6例患者保持完全缓解；患者中位无进展生存(PFS)为8个月，中位总生存(OS)为26.5个月，2年预估OS率为67%。因此从该研究可与看出BV能够为更多患者提供接受ASCT的机会。
另一项来自意大利的回顾性、观察性真实世界研究2分析了234例接受BV治疗的R/R cHL患者。该研究既往接受治疗中位线数为3线。59.8%患者在接受中位4疗程的BV治疗后实现最佳缓解。26.5%患者使用BV后达到CR。安全性方面显示真实世界中与临床试验一致，无新增不良事件。
不适合或未行移植患者挽救治疗
一项英国和德国不适合ASCT患者的回顾性研究3，共分析了136例在德国和英国接受治疗的R/R cHL患者。该研究中ORR达74.3% (CR: 34.6%; PR: 39.7%)，自使用BV起中位PFS为15.1个月，OS为17.8个月。
在移植后失败患者挽救治疗
一项来自美国的回顾性研究4，分析了215例ASCT后复发的HL患者。ASCT失败后接受的治疗包括：蒽环类(n=31)，吉西他滨类(n=53)，BV(n=98)，免疫检查点抑制剂(n=39)， Allo-SCT(n=59)。研究结果显示，所有患者中，53%患者ASCT后最佳缓解为CR，从移植到复发的中位时间为6个月。接受BV治疗的患者ORR为71%，CR率为32%，中位 PFS为7.3个月，因此该研究结果显示BV与传统化疗相比，能使患者获得更长PFS(7.3 vs. 4.5 个月)。
而另一项来自英国与德国的真实世界研究5，分析了312例接受ASCT后疾病复发或进展接受BV或其它方案化疗的cHL患者，其中196例患者使用BV，116例患者接受其它方案化疗。研究结果显示BV与传统化疗方法相比能使患者获得更长的中位PFS，OS延长12个月。
BV再治疗
一项来自日本的真实世界回顾性研究6，分析了18例在日本接受BV再治疗的R/R cHL患者。研究结果显示52.9% R/R cHL患者第二次接受BV治疗后可以出现疾病缓解。
通过多项真实世界研究可以看出，BV是治疗R/R cHL患者的有效选择，无论患者后续是否接受干细胞移植，均可促进患者潜在获益。BV在真实世界中，与传统化疗相比能进一步提高疗效，使更多患者有接受ASCT的机会，且耐受性良好。
张旭东教授
本次ASH大会有何重要进展？
四川省肿瘤医院洪煌明教授：目前学术界认为cHL与其它类型淋巴瘤相比预后较好，这可能与肿瘤微环境有关，另外cHL早期患者一般预后较好，晚期患者预后差，临床仍在探索预后不良相关因素。早期患者进行PET-CT中期评估如果阳性提示预后不良，需要提高患者治疗强度或者更改治疗方案，以提高患者疗效。在检测方面，例如二代测序(NGS)受到关注，但距离临床实际应用仍有一定距离。T细胞淋巴瘤亚型多且预后差异大。由于NK/T细胞淋巴瘤在中国人群发病率较高，目前国家有重点研究项目正在分析T细胞淋巴瘤进展、演变机制以及个体化精准诊疗体系的构建。这样做是因为T细胞淋巴瘤之间存在发病机制的差异。未来更多药物的开发及使用能够更好的改善T细胞淋巴瘤患者的预后。
浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授：cHL患者进行PET-CT中期评估非常重要，中期评估疗效不佳可以使用BV提前进行干预，目前临床实践中已经根据PET-CT中期评估结果判断是否需要更换治疗方案。肿瘤微环境与免疫治疗关系很大，例如肿瘤为“冷肿瘤”，则使用免疫治疗疗效不佳。此种情况选择直接靶向肿瘤细胞表面的CD30效果会较好，同时对肿瘤微环境的分析可以指导如何进行联合治疗。
南方医科大学魏永强教授：由于靶向治疗药物的增多，肿瘤微环境在肿瘤发病中的作用也进一步受到重视，例如巨噬细胞与肿瘤预后的关系，除PD-1外其它免疫检查点在未来治疗中的价值等。cHL方面，PET-CT中期评估，复发后微环境变化可能对后续治疗应答情况及药物选择均有影响。最新发布的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)WHO分型对临床治疗选择也有影响，例如间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)原二线治疗药物的前移、NK/T细胞淋巴瘤新药的组合应用等，都展示出了从基础到临床转化的价值。随着新药的问世，淋巴瘤的预后将会得到进一步改善。
北京大学肿瘤医院谢彦教授：cHL是一种较为特殊的肿瘤，在病灶中肿瘤细胞较少，因此肿瘤微环境对肿瘤影响可能更大。2022年ASH大会也有一项研究，分析了循环骨髓源性抑制细胞水平对cHL患者预后产生的影响。不过目前如何通过微环境分析指导临床预后或治疗还需要更多的循证研究。对cHL进行PET-CT中期评估以及PET-CT指导已在临床得到较为广泛的共识，能够更好指导治疗。
随着新型治疗手段的出现，本次ASH大会中，淋巴瘤治疗目标及治疗模式出现了哪些变化？对临床有何影响？
洪煌明教授：cHL患者与其它恶性血液肿瘤相比治愈率较高，即便是复发难治的患者。新型药物例如CD30 ADC的出现也大大改善了cHL患者预后。未来更多治疗手段的增多可能会进一步增加复发难治cHL患者治愈的可能性。对于PTCL患者的治疗争议点很多，疾病的进展及演变机制均不同，国内专家在此方面也做了许多工作，例如建立预后模型及分期系统等。PTCL新疾病通路及靶点的发现如PI3K、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)、组蛋白甲基转移酶等，这些靶点对应的治疗药物在PTCL的尝试也看到了一定的疗效。皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)晚期患者生活质量非常差，关键在于如何防止患者进展到晚期，全身性治疗及局部放疗应双管齐下。免疫组化及基因测序对CTCL非常关键。
魏永强教授：目前cHL发病年龄较年轻，治愈是主要目标。ABVD方案有较高的缓解率，随着临床探索的增加，一些靶向药物为患者带来了新希望。对于R/R cHL患者，选择二线治疗方案时，靶向药物已成为越来越广泛的治疗选择。PTCL大部分患者预后较差，异质性强。发病机制需要进一步研究，如新型靶向药物、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)等探索可能会极大改善患者预后。异基因造血干细胞移植尽管还存在一定争议，但也可作为R/R PTCL后期治疗的一种手段。CTCL患者一般在皮肤科进行治疗，进展到晚期才会到血液科，因此血液科开始治疗时效果可能不理想。对该类患者可考虑进行新药尝试，如表皮浓度较高的药物，小分子靶向治疗药物与普通化疗药物相结合等。该类患者应该加强随访，出现进展时应及时干预。
谢彦教授：对R/R cHL患者，ASCT是非常重要的治疗手段，目前尽量使患者达到PET-CT阴性再进行移植。对于高危患者同时会更加慎重的选择持续治疗方案，以使患者获得更长的生存。对于PTCL的治疗可以更加积极的进行ASCT，例如对于ALK- ALCL、血管免疫母细胞淋巴瘤(AITL)，有研究证实患者可以从ASCT中获益。另外由于PTCL药物选择有限，复发后治疗效果差，因此PTCL患者首次诱导获得深度缓解非常重要，目前一般将新药用于首次诱导治疗以获得更高缓解率，之后再进行ASCT。小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂、HDAC抑制剂都在进行尝试，尽管目前循证数据显示可能存在PFS不够长的问题。
BV在本次ASH大会上有哪些最新研究？您如何看待以BV为基础的治疗方案在临床中的应用？
钱文斌教授：BV在cHL的疗效已经得到充分验证。对于复发难治的患者BV使用哪些联合方案可以改善患者预后是值得考虑和关注的问题。PTCL的治疗在近些年没有特别重大的进展，除了滤泡辅助T细胞淋巴瘤使用表观遗传学药物可以获得较好进展，以及CD30阳性淋巴瘤如sALCL使用BV治疗可以获得较好疗效以外。BV在sALCL治疗方面仍需探索联合方案，以及BV如何联合能提高患者接受ASCT或异基因造血干细胞移植的比例也需要探索。中国CTCL患者较少，如何进行早期干预是重要的临床问题。同时，CTCL的临床预后分层对患者治疗方案具有指导意义。
洪煌明教授：BV在R/R cHL治疗中可与不同方案的联合，如联合PD-1抑制剂在治疗中有较大的成功。未来BV在其他CD30阳性淋巴瘤的应用值得探索。
魏永强教授：目前临床比较关注BV治疗与CD30表达强度的关系、PET中期评估后转换BV等方面。以前患者只能选择传统化疗方案，现在有了BV等药物，对于高危、伴大包块、PET中期评估阳性等预后不良患者，应在患者出现复发或难治时，尽早将新药加入到患者治疗方案之中。BV与PD-1抑制剂联合，以及与传统化疗方案联合值得关注。PTCL总体治疗效果较差。BV+CHP再另外加一个药物如西达本胺等方案的探索可能会为复发sALCL患者带来更多获益。CTCL亚型较多，积极寻找治疗靶点，根据靶点进行治疗方案的选择，使用靶点相关治疗药物可能使患者获益。
谢彦教授：根据目前本中心的应用经验，无论是R/R cHL，还是R/R sALCL，如果患者能够接受移植，BV联合含吉西他滨的方案进行挽救治疗，达到很好缓解后行移植治疗。BV长期应用中需要注意血液学不良反应。二线挽救化疗BV+吉西他滨+奥沙利铂(BV+GEMOX)方案除了血液学不良反应稍重，其它不良反应均较轻，有效率较高。CTCL到血液科就诊较晚，对于这类患者由于皮肤屏障已经受到破坏，患者接受普通化疗容易发生感染，因此这类患者更多倾向于较弱的化疗方案，或者联合免疫检查点抑制剂、HDAC抑制剂等，使患者能够接受较长周期的治疗而不出现更严重的不良反应。对于肿瘤负荷大、进展快的患者，移植也是可以考虑的选择之一。
李志铭教授：仍然推荐R/R PTCL患者进入临床试验。未来BV如何与其它药物相联合，如与PD-1抑制剂联合、与普通化疗药物的联合都值得临床探索。
1. Angelopoulou MK, et al. Hematol Oncol. 2018;36:174-181.
2. Pellegrini C, et al. Oncotarget. 2017;8:91703-91710.
3. Brockelmann PJ, et al. Eur J Haematol. 2017;99:553-558.
4. Badar T, et al. Blood Adv. 2020;4(1):47-54.
5. Zagadailov EA, et al. Leuk Lymphoma. 2018;59:1413-1419.
6. Fukuhara N, et al. Leuk Lymph. 2019;61:176-180.
维布妥昔单抗说明书
审批编号：C-APROM/CN/ADCE/0977
审批时间：2023年2月
仅供医疗卫生专业人士使用
排版编辑：Alin
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