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IASLC-TTLC 2023 | 胡秀峰教授解读：Repotrectinib ；TRIDENT-1研究再次亮相国际舞台

2023年02月26日

整理：肿瘤资讯

来源：胡秀峰

国际肺癌研究协会（IASLC）2023年肺癌靶向治疗会议（TTLC）于2023年2月22日至25日在美国加利福尼亚州圣莫尼卡举行。IASLC肺癌靶向治疗会议是一个具有悠久传统的动态会议。会议演讲者将总结新疗法相关靶点的数据，并分享针对这些靶点的每种药物的临床前和早期临床数据。

非小细胞肺癌（NSCLC）患者中ROS1基因融合阳性的发病率为2%左右，ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是此类患者的标准一线治疗方案。目前获批的靶向ROS1 TKI的ORR约为66%-78%。然而ROS1融合阳性NSCLC治疗还存在诸多未被满足的临床需求，如一线治疗疗效仍有提升空间、脑转移患者疗效有待提高和后线靶向治疗选择有限等问题亟待解决。

Repotrectinib是新一代大环类 ROS1 和 TRK TKI，正在全球关键性 I/II 期 TRIDENT-1 研究 (NCT03093116) 中评价其在ROS1融合NSCLC和NTRK实体瘤患者的疗效和安全性，有望解决上述问题。2022年10月份ENA大会上，Repotrectinib治疗ROS1融合阳性NSCLC患者数据以Late Breaking Abstracts形式重磅发布。此次，IASLC-TTLC 2023大会上，Repotrectinib再次亮相国际舞台，更新TRIDENT-1研究数据。特别是ROS1 TKI初治人群（EXP-1队列）和ROS1 TKI经治人群（EXP-2~4队列）的不同年龄和性别亚组疗效和安全性分析结果。

胡秀峰

副主任医师

河南省肿瘤医院呼吸内科副主任医师

河南省呼吸与重症学会肺癌分会常委

河南省抗癌协会肺癌专业委员会委员

河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员

IASLC会员

河南省抗癌协会康复与姑息治疗专业委员会委员

河南省抗癌协会肿瘤心理学专业委员会委员

河南省免疫学会肿瘤康复委员会委员

2015年8月-2017年6月在哈佛医学院Dana Farber 癌症中心访学。

获得河南省医学科技进步奖一等奖一项

研究方法

TRIDENT-1研究在全球范围内入组了ROS1融合阳性晚期NSCLC和NTRK融合阳性晚期实体瘤患者，分别进入Ⅱ期研究的6个扩展队列（EXP-1~6队列)，其中EXP-1~4队列入组ROS1融合阳性晚期NSCLC患者（见图1）。主要终点为经盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（cORR，依据RECIST v1.1标准）；次要终点包括DOR、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）等。

此次纳入分析人群包括在数据截止日期（2022年6月20日）之前至少8个月开始接受Repotrectinib治疗的1期和2期患者。

图1： TRIDENT-1 1/2期研究设计

研究结果

ROS1 TKI初治队列（EXP-1）：

纳入71例患者，经BICR评估的cORR达78.9% (95% CI, 67.6–87.7) (图2)，4例患者（6%）达到完全缓解（CR），52例患者（73%）达到部分缓解（PR）。

图2： TKI初治队列疗效

ROS1 TKI经治队列（EXP-2～EXP-4）：

1个前线ROS1 TKI并且未接受化疗或免疫治疗的经治队列（EXP-4）：纳入56例患者，经BICR评估的cORR为37.5%（95% CI, 24.9-51.5）(图3)
1个前线ROS1 TKI + 1个前线含铂化疗的经治队列（EXP-2）：纳入26例患者，经BICR评估的cORR为42.3%（95% CI, 23.4-63.1）
2个前线ROS1 TKI并且未接受化疗或免疫治疗的经治队列（EXP-3）：纳入18例患者，经BICR评估的cORR为27.8%（95% CI, 9.7-53.5）

图3： 1个前线ROS1 TKI并且未接受化疗或免疫治疗的经治队列疗效

以上数据基本与2022ENA大会公布的结果保持一致。此次IASLC-TTLC年会重点更新了Repotrectinib在不同年龄和性别亚组的疗效和安全性。

疗效结果显示，对于不同年龄段和性别的ROS1 TKI初治和经治的NSCLC患者，Repotrectinib均显示出突出疗效，并与总体人群疗效数据一致（表1）：

表1：ROS1 TKI初治和经治的晚期NSCLC患者不同年龄和性别亚组cORR

安全性方面，Repotrectinib的耐受性良好。治疗期间出现的不良事件（TEAE）主要为1~2 级，无4~5级TEAEs发生（表2）。头晕是最常见的不良反应，发生率为61.3%，但73.2%（199/272）的头晕为1级，无头晕导致的治疗终止。首次公布的不同年龄和性别亚组的安全性与整体人群保持一致（表3）。

表2：整体人群的安全性和耐受性

表3：不同年龄和性别亚组的安全性和耐受性

研究结论

在 TKI 初治和 TKI 经治的ROS1融合阳性晚期 NSCLC 患者中，Repotrectinib均显示出持久活性。在较长的随访时间内，Repotrectinib耐受性良好，安全性可管理。不同年龄和性别亚组的疗效和安全性基本一致。

专家解读

目前国内外获批用于一线治疗ROS1融合阳性NSCLC的TKI仅有克唑替尼和恩曲替尼（Entrectinib）两种，药物种类及可及性对于中国的ROS1融合阳性NSCLC患者均十分有限。此外， CSCO指南对ROS1 TKI治疗失败、发生广泛进展后的治疗推荐仍然为化疗±贝伐珠单抗，这部分患者仍存在着巨大的未被满足的临床需求。Repotrectinib有望成为丰富ROS1+ NSCLC一线治疗选择、填补后线治疗空白的全程管理“武器”。

针对ROS1 TKI初治患者，Repotrectinib治疗整体人群ORR高达78.9%，脑转移患者颅内ORR高达87.5%，PFS曲线显示长期获益趋势，有望突破现有治疗瓶颈；针对既往接受过1个或2个ROS1 TKI的经治患者，Repotrectinib仍显示突出疗效，特别是G2032R耐药突变患者，Repotrectinib ORR 高达58.8%，为ROS1融合阳性NSCLC患者二线以上治疗提供新的靶向选择。我们知道ROS1 融合阳性NSCLC常见于年轻的腺癌患者，中位发病年龄为56岁，女性居多，且绝大部分无吸烟史。从此次重点更新的TRIDENT-1研究数据我们可以看到，在这项疾病高发的年龄亚组中Repotrectinib展现出良好的疗效，ORR达到了80.8%，为广大患者的获益带来了希望。

Repotrectinib良好的疗效与其独特、创新的刚性三维大环结构密不可分，它能够精准铆合到ATP结合位点，对ROS1靶点的选择性和亲和力提高；此外，其分子量较小，可穿透血脑屏障，并且不含延伸至溶剂前沿基团，具有潜在延缓及克服耐药突变的潜力，从而有助于其在ROS1 TKI初治及经治人群中抗肿瘤疗效的发挥。

除疗效外，安全性是临床医生在选择靶向药物时的另一重要考量。目前Repotrectinib已积累了超400例患者的安全性数据，可以看到患者整体耐受性良好，大多数TEAEs为1级或2级，最常见的TEAEs为轻度头晕，没有患者因头晕导致治疗终止。

Repotrectinib出色的疗效和耐受性为后续研究打下了坚实的基础，同时也为患者长期用药和安全性管理提供了保障。TRIDENT-1研究正在包括中国在内的全球多中心紧锣密鼓地开展中，我们中心也非常有幸参与到此研究中，对于Repotrectinib的疗效和安全性有了初步体会，也特别期待Repotrectinib这一创新药物尽早在国内上市，惠及更多ROS1融合阳性NSCLC患者。

ZMCNNP20230215004 Expire Date 2024/02/15

责任编辑：肿瘤资讯-Cheron
排版编辑：肿瘤资讯-CYX

*本文图表均源引自文献原文，本文著作权归文章作者所有，仅供医疗卫生专业人士。本文旨在分享非小细胞肺癌前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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