近日，由荣昌生物制药自主研发的国内首个原研抗体偶联药物（ADC）注射用维迪西妥单抗（商品名：爱地希®）的新适应症通过国家医保谈判，被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022版）》乙类部分，用于既往接受过含铂化疗且HER2过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌。新版医保目录将于2023年3月1日开始执行。基于此项捷讯，中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授和四川大学华西医院魏强教授将为我们做出解读。
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院副院长、泌尿外科主任、山西医院总院长
全国政协委员
“百千万人才工程”国家级人才
国家＂有突出贡献中青年专家“
国之名医
“吴杨奖”获得者
享受国务院特殊津贴
担任中国医师协会泌尿外科医师分会会长、中华医学会泌尿外科分会委员兼副秘书长
全球华人医师协会理事兼泌尿分会副会长、中华腔镜泌尿外科杂志副总编、
中华泌尿外科杂志常委编委、 J of Urol编委等学术职务
擅长泌尿系肿瘤的诊治及泌尿微创手术、多项技术处于国内或国际先进水平
国内外发表学术论文300余篇，其中SCI 100余篇。获省部级以上科技奖10余项
四川大学华西医院泌尿系统疾病中心主任、泌尿外科学科主任
中华医学会泌尿外科学分会（CUA）副主任委员
中国医师协会泌尿外科学分会（CUDA）副会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌、肾癌专委会副主任委员
四川省医学会泌尿外科专委会主任委员
四川省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会主任委员
四川省医师协会外科机器人医师分会会长
PCAN、CMJ及EBM编委
中华泌尿外科杂志常务编委
尿路上皮癌治疗亟待改革，ADC药物治疗“曙光乍现”
尿路上皮癌（UC）是临床常见泌尿生殖系统肿瘤之一，其复发率、转移率较高，转移性尿路上皮癌中位生存期约14~15个月，5年生存率约5%[1]，临床亟需更加高效、精准的治疗来进一步延长患者的生存期。随着对尿路上皮癌治疗策略的不断探索，免疫检查点抑制剂也逐渐应用于尿路上皮癌的一/二线治疗，然而随着IMvigor 211Ⅲ期研究的失利以及Keynote-361研究未达到终点[2]等，免疫疗法似乎进入瓶颈；此外，对于经铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗失败的尿路上皮癌患者，后续治疗选择也非常有限。伴随ADC药物在尿路上皮癌中研究的迅速发展，晚期尿路上皮癌患者有了更多的选择，针对靶向Nectin-4靶点的Enfortumab Vedotine（EV），靶向Trop2靶点的Sacituzumab Govitecan（SG）以及靶向HER2靶点的维迪西妥单抗（爱地希®，RC48）都展现出来优效获益。
魏强教授：ADC药物在泌尿系统肿瘤尤其是尿路上皮癌领域，在国内外都开展了多项重要研究。ADC用于治疗晚期尿路上皮癌，取得了远比免疫检查点抑制剂更好的临床获益。尽管国外相关研究起步较早，EV、SG等药物的临床II期研究数据早时间公布，但是我们很惊喜的看到国内自主原研的HER2-ADC药物，异军突起甚至可以说后来居上，特别是在肿瘤缓解率上，维迪西妥单抗联合免疫给我印象深刻。现在我们认为，ADC药物之所有能够取得这么突出的成绩得益于抗体药物偶联物的独特作用机制——通过单克隆抗体偶联细胞毒药物，能够精准地靶向作用于肿瘤细胞，不仅能提高抗肿瘤的疗效，能够在HER2表达的肿瘤细胞处大做文章，让强有力的新一代细胞毒素MMAE在肿瘤靶区域精准投放，也能避免正常组织的损伤，在临床上应用这类药物我们确实发现其骨髓抑制是低于传统化疗的。维迪西妥单抗联合免疫治疗，目前探索的如火如荼，例如RC48-C014研究开启了维迪西妥单抗联合免疫的模式，取得很好的突破，其他一些研究也在进行，包括对于围术期应用这类联合模式的探索，例如来自我们华西医院HOPE-03的研究[3]也在总结这方面的经验等等。从一个泌尿外科医生角度看，我认为ADC联合免疫类药物的临床意义非常值得持续探索，能够解决一部分无法手术患者的降期转化，能够解决一部分患者保留膀胱提升生活品质的需求，能够满足患者对肿瘤的高效控制，获得长期生存，这些都是我们不断追求的目标。所以，ADC药物作为新兴的发展领域，这无疑是一个循序渐进，良性发展过程，相信ADC药物会为中国泌尿肿瘤综合治疗领域开辟出一条更好的道路。
维迪西妥单抗加冕“国研之光“，尿路上皮癌领域佳绩频出
在国内ADC新药研发空白的前提下，维迪西妥单抗攻克了抗HER2单抗缀合物研发核心关键技术，具有可裂解连接子、具有旁观者效应（Bystander effect）的小分子毒素MMAE，能有效的杀伤HER2低表达、或表达不均一的肿瘤，这样的药物设计思路，既是填补了国际上抗HER2治疗药物阵营的空白，也是来源于对临床需求的满足，使得维迪西妥单抗最终在尿路上皮癌、胃癌等肿瘤治疗上取得了突破性进展，成为第一个进入临床试验的中国自主研发的ADC药物，中美双报，取得巨大突破，对拓宽HER2相关实体肿瘤的综合治疗思路，具有重大的里程碑意义。
在维迪西妥单抗应用于尿路上皮癌治疗的探索中，有多项研究取得了全球关注——RC48-C005、RC48-C009、RC48-C011以及RC48-C014。其中RC48-C005与RC48-C009研究的汇总分析结果显示：总体客观缓解率（ORR）为50.5%，其中HER2 FISH+或IHC3+的ORR为62.2%；截至2021年9月4日，中位PFS时间为5.9个月，中位OS时间为14.2个月，RC48-C005与RC48-C009研究表明维迪西妥单抗能够给HER2过表达的UC患者带来治疗获益[4]。RC48-C011是一项评估维迪西妥单抗在常规化疗失败后HER2阴性晚期UC患者中活性和安全性的研究，所有患者ORR为26.3%，DCR为94.7%，中位PFS为5.5个月，中位OS为16.4个月，且未出现新的安全信号，该研究表明维迪西妥单抗不仅能够给HER2过表达的UC患者带来治疗获益，同时也为HER2低表达及阴性UC患者带来希望[5]。而在另一项IB/II期临床研究RC48-C014中，维迪西妥单抗联合PD-1单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，一线治疗的ORR超过了70%，中位PFS达到9.2个月，在HER2 IHC 3+患者亚组中ORR更是达到100%，且安全性方面在3级及以上不良事件的发生率上较国际上其他ADC药物也具有优势[6]。
魏强教授：“道阻且长，行则将至”，过去我国在原研药物设计和临床研究工作的开展，一直是慢于欧美等国家的，但是随着近年来国家对于原研药研发的重视、支持以及临床科研的不断探索，我国药物研发已经紧跟国际前沿步伐，维迪西妥单抗这样一个代表着中国药物研发实力的ADC就是一个很好的实例。有了先行者的指引，我想将会有更多民族原研药物加入到加速领域内药物研发进程的大军中；我更加相信，民族制药企业与中国研究者，同样拥有着向世界展示中国力量的实力，将在未来挑起大国的世界担当与责任，服务更多全球患者！期待能有更多代表着中国智慧的原研药物能够以满足实际临床需求、惠及世界肿瘤患者为原则，从而闪耀国际，再传治疗福音。
维迪西妥单抗不断突破，先后获得2022版CSCO UC诊疗指南、CUA指南全面推荐
《中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌诊疗指南(2022)》[7]将维迪西妥单抗纳入指南一线治疗推荐，此项推荐基于在2022 ASCO-GU以及2022 ASCO大会上披露更新的RC48-C014研究的出色结果。此前，维迪西妥单抗作为尿路上皮癌二线及后线治疗的Ⅲ级推荐方案，被写入2021版CSCO指南。2022版指南更新，不仅将维迪西妥单抗单药的二线、后线治疗推荐等级从Ⅲ级提升至Ⅱ级，还首次将维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗新增纳入一线治疗和三线治疗的Ⅲ级推荐，这对临床医生更好地理解并应用维迪西妥单抗意义重大。至此，维迪西妥单抗依靠其在尿路上皮癌中的临床优势获得国内权威指南全线治疗推荐。此外，2022版《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》，还较大篇幅更新了病理诊断部分的描述，推荐所有局部晚期或转移性尿路上皮癌及术后病理诊断为基层浸润性尿路上皮癌（≥pT2）的患者需进行常规检测HER2，而维迪西妥单抗正是以HER2为靶点。
《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》[8]（CUA指南）于2022年再次更新，此次更新新增维迪西妥单抗用于至少一次系统性治疗失败的HER2表达的局部进展期或转移性尿路上皮癌的推荐，实现了维迪西妥单抗在CUA指南推荐中零的突破；同时，CUA指南也新增了针对晚期膀胱癌进行HER2检测以评估预后及指导治疗的推荐。
邢念增教授：过去，国外肿瘤指南对创新药物的推荐多基于其开展的大型临床研究的患者获益，但既往国外创新药开展的多项国际多中心研究纳入的中国患者有限，我们缺乏大规模中国人群的研究数据。与国外的NCCN，ESMO等指南不同，国内抗肿瘤治疗权威指南如CSCO指南和CUA指南会不仅综合考虑药物可及性、当地地区医疗经济差异、国家药品监督管理局（NMPA）批准范围，以及我国医保报销政策等因素，同时纳入了包括我国研究者参与或主导的国际临床研究以及我国拥有自主知识产权药物，提高患者用药可及性，助力我国肿瘤临床诊疗策略的优化与进步。因此国内指南对广大基层医生的影响巨大，在规范临床医生诊疗、指导临床实践方面医有重大的指导意义，从而保证患者得到公平、均等的治疗，以达到最佳的治疗效果，并且也能够在医保政策落地之后，享受到经济支付方面的福利。
维迪西妥单抗尿路上皮癌适应症进入医保目录，惠及更多患者
2023年国家医保报销目录正式公布，其中新增数类临床迫切需求且疗效与安全性肯定的治疗药物。维迪西妥单抗是全球首个获批用于治疗尿路上皮癌的HER2抗体偶联药物（ADC），也是目前唯一进入国家医保药品目录的重磅国产原研ADC药物。此次新适应症被纳入新版国家医保药品目录，意味着中国尿路上皮癌精准诊疗新时代全面开启。
邢念增教授：值得一提的是，作为我国首个获批适应症的民族原研ADC，维迪西妥单抗在不到两年的时间先后以胃癌适应症和尿路上皮癌适应症被纳入2022和2023医保报销，速度之快，令人不禁感叹妥妥的“中国速度“。我认为此次维迪西妥单抗再入医保的意义主要有以下两方面：首先，其覆盖并满足了更多尿路上皮癌患者的实际治疗需求，将会有更多患者能够享受到高效、低毒与经济性更佳的优选治疗方案。再者，其提高了领域内临床医生抗击晚期尿路上皮癌的信心。既往，晚期尿路上皮癌面临患者预后差，药物可及性低等困境，而民族原研ADC维迪西妥单抗能够成功上市并以最快速度进入医保，无疑是将临床医生的治疗利器更加打磨闪光，提高了我们共同抗癌的信心。此外，随着人民生活水平的不断提高，越来越多的患者和家庭对ADC创新药的神奇疗效有所了解，咨询的人也与日俱增，所以我们对于患者的个体化治疗的指导意见，应该充分考虑诊断层面对HER2进行必要的检测，各家医院需要病理科将HER2列为膀胱肿瘤诊断的基本靶标，因为HER2有表达人群比例近60%，只是程度不同，能够让更多的患者充分了解自己的疾病的细胞分型、分子分型，进而有针对性的给与相应治疗，才能让治疗的最终获益最大化。
1. 李弯,等. 中国尿路上皮癌疾病负担与临床未满足需求分析.中国研究型医院, 2019, 7(2): 36-39
2. 龙慧民,等..转移性尿路上皮癌的药物治疗研究进展.浙江医学,2021,43(17):1824-1829.
3. Feng Wen. et al.2022 ESMO asia.Abstract 135O.
4. Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 4520-4520.
5. Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 4519-4519.
6. Journal of Clinical Oncology 40, no. 6_suppl (February 20, 2022) 515-515.
7. 中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌诊疗指南(2022)
8. 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南
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