曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（H+P）联合化疗是国内外指南一致推荐的HER2阳性乳腺癌的新辅助标准治疗方案，但新辅助即使达到pCR的高危患者，仍存在复发风险，而奈拉替尼的强化辅助治疗为此类高危患者带来了治愈新希望。本文分享一例HER2阳性炎性乳腺癌患者，新辅助行化疗+曲帕双靶治疗后评价为MP 5级，在抗HER2治疗结束后6个月内给予奈拉替尼强化治疗一年，以保证患者更长的生存获益。
病例分享专家简介
广东省妇幼保健院乳腺中心秘书
中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会副秘书长
促进母乳喂养与炎症学组委员
广东省医师协会乳腺专科医师分会青年委员
广东省胸部疾病学会乳腺病防治专委会委员
擅长非哺乳期乳腺炎的精准诊疗，早期乳腺癌的诊治，乳腺良性肿瘤的微创治疗。
第一作者在《International Journal of Infectious Diseases 》、《中华外科杂志》、《中华乳腺病杂志》等杂志发表SCI及核心期刊论文十余篇
参与编写《妇幼保健指南针系列-乳腺疾病篇》，《现代乳腺肿瘤学》，《现代乳腺病学》等著作。参与广东省医学科研基金项目及广东省自然科学基金项目各1项
病例介绍
基本信息
患者：女，62岁。
主诉：发现右乳红肿1月。
既往史：健康，无肿瘤家族史、无其他家族性遗传性疾病史。
体格检查：
右乳头凹陷，中央区皮肤见约8×11cm范围红斑，乳晕区皮肤水肿，呈橘皮样变。右乳外侧腺体弥散性增厚。右腋下触及1枚肿大淋巴结，约1.5x1.5cm，质中，活动度一般。左乳、左腋下及双侧锁骨上未及异常。
辅助检查：
乳腺彩超：右乳腺内可见2个片状低回声区：范围分别约41mm（纵径）×53mm（横径）（位于10点钟处，距乳头20mm）、25mm（纵径）×40mm（横径）（位于8点钟处，距乳头20mm），边缘欠清晰，内部回声均匀，后方回声无明显改变。CDFI（彩超）：低回声区边缘及内部可见1～2处点状血流。右侧腋窝见1个淋巴结回声，大小约12mm×8mm，形态规则，边界清晰，淋巴门和髓质存在，最大皮质厚度约4.3mm，皮质内回声均匀，血流信号稀少。左乳及左腋下未见异常。右乳腺BI-RADS分级4级。右侧腋窝淋巴结肿大声像。
乳腺超声
乳腺MG：右乳外侧局部腺体增厚、纠集，其内可见多发点状钙化灶，右乳晕后可见片样钙化灶，右腋下肿大淋巴结影1.1×0.9cm。右乳符合BI-RADS 4级改变。左乳符合BI-RADS 2级改变。
乳腺MG
乳腺MRI（活检后）:右乳弥漫性非肿块样强化，邻近皮肤广泛增厚水肿，右侧乳头回缩凹陷，符合炎性乳腺癌 BI-RADS 6级；右侧腋下肿大淋巴结，考虑转移可能；
乳腺MRI
CT：颅脑CT平扫+三维：拟空蝶鞍改变。胸部上腹部CT平扫+三维：1、右乳皮肤增厚，右乳肿块，需结合乳腺相关检查。2、左肾萎缩并多发钙质高密度影，需结合临床。
活检：2020-11-02在局麻下行右乳肿物微创活检术，右腋窝肿大淋巴结行超声引导下细针穿刺活检。
活检病理：（右乳）乳腺浸润性癌，组织学分级Ⅱ级，评分6分（腺管形成3分，核异型2分，核分裂1分）。脉管未见明显癌栓。免疫表型：ER(<1%+)，PR(10%+)，HER2(3+)，CK5/6(-)，E-cadherin(+)，p120膜(+)，p53(+)，MUC-1(+)，D2-40淋巴管(+)，Ki-67(90%+)，p63显示肌上皮缺失。
右腋下淋巴结细胞学：镜下血性背景中见少量核大、深染细胞，不能除外为肿瘤细胞。
病理资料
实验室检查：
血常规（白细胞、中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板）、生化（肝肾功能、ALT等）、心肺功能、肿瘤指标 （CEA、CA125、CyFRA21-1、NSE、SCC、TPA）均未见异常。
临床诊断：
右乳炎性乳癌 cT4dN1M0 ，IIIB期 luminal B（HER2阳性型）
入院后治疗经过
2020-11-11 新辅助治疗方案：TCb+HP（多西他赛110mg+卡铂0.4g，曲妥珠单抗430mg，帕妥珠单抗840mg）
化疗：2020-11-11，2020-12-03，2020-12-24，2021-1-14，2021-02-04，2021-02-25 多西他赛110mg+卡铂0.4g，6个周期。
靶向治疗：
2020-11-12行曲妥珠单抗0.43g+帕妥珠单抗0.84g第1程治疗
2020-12-03至2021-02-25与化疗同步予曲妥珠单抗0.26g+帕妥珠单抗0.42g
新辅助治疗疗效临床评估: PR
6程TCb+HP治疗后，右乳皮肤红斑明显减退、面积缩小，腺体软，未触及明显肿块。乳腺彩超示右乳腺内可见2个片状低回声区：范围分别约3mm(纵径)x10mm(横径)(位于8点钟处距乳头30mm)、4mm(纵径)x6mm(横径)(位于12点钟处，距乳头5mm)，双侧腋窝未探及肿大淋巴结回声。
2021-03-17 手术治疗：右乳癌改良根治术。
术后病理：（上皮缘、下皮缘）皮肤组织，未见癌。
右乳癌新辅助治疗后切除标本：(右侧)乳腺组织见导管原位癌残留，未见浸润性癌，局部间质纤维化伴泡沫细胞聚集及含铁血黄素沉积。乳头、皮肤、基底未见癌。符合MP分级：5级。(腋窝)淋巴结未见癌，均可见化疗反应(0/16)。
6号片、7号片、9号片、11号片、12号片、13号片免疫组化：CK(未见浸润癌)；
9号片免疫组化：导管原位癌PR(<1%+)，ER(约50%弱-中+)，Ki-67(5%+)，HER2(3+)。
术后分期：ypTisN0M0
新辅助化疗后评价： pCR。CACA CBCS指南明确指出，MP 5级即原肿瘤瘤床部位已无浸润癌细胞，但可存在导管原位癌。
2021-3-30 放疗：胸壁放射治疗50GY，25F。
术后辅助治疗：2021-3-28 — 2021-11-3 双靶向治疗（曲妥珠单抗320mg+帕妥珠单抗420mg）每3周+依西美坦 25mg qd。
2022-3-4 开始奈拉替尼240mg qd+洛哌丁胺2mg tid+依西美坦 25mg qd。
2022-3-19 因腹泻，减量为奈拉替尼200mg qd+/-洛哌丁胺2mg tid+依西美坦 25mg qd。至2023-2-3，继续目前治疗，复查无局部复发及远处转移。
专家点评
广东省妇幼保健院乳腺科主任医师
广东省健康管理协会乳腺病专业委员会常务委员
广州抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省女医师协会乳腺专业委员会副秘书长
广东省妇幼保健协会乳腺保健专业委员会委员
广东省胸部肿瘤防治协会乳腺癌专业委员会委员
广东省科技进步三等奖一项
该患者经诊断为IIIB期HER2阳性型炎性乳腺癌（IBC），处于局部晚期。临床上，IBC被定义为弥漫性红斑和水肿(橙色皮)，累及约三分之一或更多的乳房皮肤，并伴有或不伴有可触及的肿块。它是一种罕见的乳腺癌，仅占所有乳腺癌病例的2~4%。尽管IBC的发病率很低，但它占乳腺癌死亡率的7~10%[1]。因此IBC是最致命和最具侵袭性的乳腺癌，与非IBC相比，与更差的生存结局和预后相关[2]。尽管国际上正在努力制定更好的诊断、治疗和研究方案，但IBC患者的生存率并未得到显著改善，迄今为止还没有专门针对IBC的治疗药物。新辅助治疗可以使大多数IBC患者的原发肿瘤和肿大淋巴结缩小，皮肤的炎性改变面积缩小，使原来不能手术的患者达到可进行手术的标准。但目前针对HER2阳性IBC患者的靶向治疗（HP）+新辅助化疗的使用是基于非IBC研究的外推数据，甚至一些临床研究表明，与非IBC相比，同样的全身治疗对IBC的疗效较差。多项临床研究数据显示，HER2阳性的IBC患者，即使新辅助治疗后达到pCR，仍有15~20%的复发风险[3]，其预后仍然较差。
在该病例中，患者新辅助化疗后评价为MP 5级，表明原肿瘤部位已无浸润性癌细胞，治疗效果达到了完全病理缓解。但即便临床上肿瘤完全消失，对于具有高复发风险因素的患者，也必须接受既定的后续治疗。2022 CACA CBCS指南“乳腺癌复发转移风险评估”分层中，明确指出淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌患者属于高危患者（表1）。而该例患者正是淋巴结阳性HER2阳性的炎性乳腺癌患者，存在多重高危复发因素，即使新辅助治疗获得pCR，仍需考虑在辅助治疗阶段进行强化治疗。而指南推荐，对于高危HER2阳性患者于TCb+HP初始治疗后推荐继续使用奈拉替尼进行强化辅助治疗（表2）。
表1 乳腺癌复发转移风险评估
表2 HER2阳性乳腺癌辅助治疗策略
ExteNET研究[4-6]是HER2阳性乳腺癌强化辅助治疗的经典研究，自2009年7月至2011年10月，共纳入2840名经新辅助/辅助曲妥珠单抗治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者，并按1:1随机分配到奈拉替尼组和安慰剂组（两组各1420例），每天口服奈拉替尼240mg或安慰剂，持续治疗1年。主要终点为无侵袭性疾病生存期 (iDFS)，次要终点有总生存（OS）、安全性等。
研究数据显示，奈拉替尼组2年iDFS绝对获益2.3%，降低33%复发及死亡风险；5年iDFS绝对获益2.5%，复发及死亡风险降低27%。在亚组分析中，淋巴结阳性的患者5年iDFS绝对获益3.7%，显著降低了30%的复发及死亡风险。由此可见，在降低复发及死亡风险方面，奈拉替尼较安慰剂组优势显著。
奈拉替尼是一种口服的、不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，可以有效克服曲妥珠单抗耐药。在安全性方面，奈拉替尼治疗的主要毒性是3级腹泻，大多数发生在第一个月，导致17%的患者停止治疗。然而，CONTROL试验表明，通过洛哌丁胺预防或剂量递增给药模式可以显著减少该不良反应，从而提高患者的耐受性，保障生活质量[7]。该位62岁的女性患者经过一次剂量调整表现出了良好的耐受性。
总而言之，虽然该例HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗后获得了pCR，但由于其是炎性乳腺癌且肿瘤直径较大、淋巴结阳性，具有多重高复发风险因素，因此HP双靶辅助治疗之后仍然需要强化辅助治疗，从而巩固患者疗效，带来更长期的生存获益，以进一步实现治愈可能。
1.Menta A, Fouad TM, Lucci A, et al. Inflammatory Breast Cancer: What to Know About This Unique, Aggressive Breast Cancer. Surg Clin North Am. 2018 Aug;98(4):787-800.
2.Hester RH, Hortobagyi GN, Lim B. Inflammatory breast cancer: early recognition and diagnosis is critical. Am J Obstet Gynecol. 2021 Oct;225(4):392-396.
3.Zakon DB, Valero V. What is the best treatment recommendation for HER2+ IBC with residual disease?-a narrative review. Chin Clin Oncol. 2021 Dec;10(6):59.
4.Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):367-377.
5.Martin M, Holmes FA, et al. ExteNET Study Group. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1688-1700.
6.Chan A, Moy B, Mansi J, et al. ExteNET Study Group. Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial. Clin Breast Cancer. 2021 Feb;21(1):80-91.e7.
7.Barcenas CH, Hurvitz SA, Di Palma JA, et al. Improved tolerability of neratinib in patients with HER2-positive early-stage breast cancer: the CONTROL trial. Ann Oncol 2020;31:1223-30.
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