恩沙替尼eXalt3研究亚裔人群的数据公布后，晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC开启了“慢病化”管理模式。2022 AACR大会上，恩沙替尼又公布了在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中的初步探索成果。ALK与MET作为非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因，临床上已有众多药物选择，【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院吴一龙教授、浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授、德克萨斯大学MD安德森癌症中心乐秀宁教授和西奈山蒂施癌症研究所Fred R Hirsch教授分享恩沙替尼的前沿进展并探讨ALK阳性与MET外显子14跳跃突变的临床痛点与发展方向。
广东省人民医院
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
浙江大学医学院附属第二医院 呼吸与危重症医学科
中国医师协会呼吸医师分会青委委员
中华医学会呼吸病分会介入呼吸病学组秘书
中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜专委会青委常委
浙江省医学会呼吸病分会青委副主任委员
在美国Johns Hopkins医学院完成临床及科研训练，目前主持国家及省部级科研项目等7项，以第一作者或通讯者发表SCI论文40余篇，被CA Cancer J Clin、Nat Rev Clin Oncol、J Clin Oncol、Cancer Discov等引用
获全国优秀中青年呼吸医师及浙江省医坛新秀等荣誉称号
西奈山癌症研究所胸部肿瘤中心（TCI）执行主任
西奈山伊坎医学院乔·洛和路易斯·普莱斯医学教授（血液学和医学肿瘤学）
西奈山癌症研究所胸部肿瘤中心生物标志物检测科副主任
科罗拉多大学前医学和病理学教授
国际肺癌研究协会（IASLC）前首席执行官
2007年IASLC玛丽·马修斯肺癌转化研究奖获得者
2010年日本肺癌协会优秀奖获得者
2015年Addario基金会演讲奖获得者
2019年洪万基教授杰出学术报告奖获得者
MD Anderson中心胸头颈肿瘤内科助理教授
2022年Damon Runyon临床研究者奖获得者
2022年抗癌成功基金会（Victory Over Cancer Foundation）临床研究者奖获得者
美国临床肿瘤学学会会员
美国癌症研究协会会员
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eXalt 3 亚裔数据主题阐述
吴一龙教授：恩沙替尼eXalt3研究亚洲人口最新数据公布，PFS达47.1个月
恩沙替尼是由中国贝达药业研发的中国自主知识产权二代ALK 酪氨酸受体拮抗剂（TKI），2022年12月公布了eXalt3研究的亚裔人群疗效数据，研究结果表明：恩沙替尼中位无进展生存期（PFS）达47.1m。
亚裔无脑转移亚组的中位PFS（INV评估）
本研究中的意向治疗（ITT）人群为当地实验室检测为ALK阳性的患者，修正后的ITT人群为中心实验室进一步确认阳性的ITT患者。基于中心实验室评估的修正后ITT人群的PFS、OS以及缓解率都高于当地实验室评估的人群。
ALK融合突变是“钻石突变”，患者生存期甚至超过5年。在这种情况下，临床试验或许需要评估最终OS作为研究终点。基于本次研究公布的亚裔人群疗效结果，临床进一步了解了恩沙替尼是ALK阳性NSCLC患者的不二选择。
恩沙替尼MET外显子14跳跃突变应用探索
夏旸教授：恩沙替尼抗肿瘤活性令人鼓舞，带来MET外显子14跳跃突变治疗新曙光
3%~4% NSCLC患者存在MET外显子14跳跃突变，这种突变通常不会与其他驱动突变共同发生。目前多个临床试验探索了MET外显子14跳跃突变的治疗药物疗效，除肺癌外也有超适应症的尝试。
Ib型MET TKI卡马替尼和赛沃替尼已获批用于此类肺癌患者，这些药物能够实现40%~60%的缓解率，缓解持续时间为6~12个月；
Ia型MET TKI克唑替尼和恩沙替尼此前报告了32%的缓解率和9.1个月的缓解持续时间；
Ia型和Ib型MET TKI的作用位点不完全重叠，不同TKI在结构上也有所不同。另外，应用顺序的改变也会影响患者对MET TKI的耐药性，开发如恩沙替尼的新型MET TKI至关重要。
恩沙替尼在分子动力学分析中表现出强结合活性，与克唑替尼等其他Ib型TKI相当。试验中恩沙替尼、克唑替尼和特泊替尼结合外显子14跳跃突变蛋白的IC 50结果表明，恩沙替尼结合缺失型与野生型蛋白的比例较低，安全窗较宽。另外，迁移实验也支持了恩沙替尼对MET外显子14跳跃突变的抑制效果，通过阻断MET蛋白和下游通路抑制恶性细胞迁移。来自动物移植瘤模型的数据同样表明，恩沙替尼对MET外显子14跳跃突变具有抗肿瘤活性。
研究者利用患者的恶性积液建立MET14跳读突变的肺癌类器官模型，恩沙替尼也展示出了良好的抗肿瘤活性。在同情给药研究中，纳入17例MET外显子14跳跃突变NSCLC患者，并在2022年美国癌症研究学会（AACR）年会上公布了部分数据：17例患者有1例实现完全缓解（CR），11例达到部分缓解（PR），5例患者病情稳定（SD）。总缓解率（ORR）达到71%，疾病控制率（DCR）达到94%。
II期单臂临床试验第一阶段纳入11例患者，大多处于1~3线治疗，结果与之前的研究结果一致，显示出了良好的活性。两个队列共29例患者均表现出良好的依从性，并完成了全部治疗。
恩沙替尼在这些患者中表现出显著的抗肿瘤效果，对原发灶、中枢神经系统转移灶均展示出良好疗效。这是首个评估恩沙替尼治疗MET外显子14跳跃突变NSCLC的临床研究。恩沙替尼具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的耐受性，为MET外显子14跳跃突变NSCLC患者的治疗带来新希望。
WE TALK高端对话
热点一：
Fred R Hirsch教授： RNA检测平台会更适合检测MET突变吗？
夏旸教授：检测平台的检测精度和富集程度一直是我们关注的问题，我们目前使用的是基于DNA的检测平台。RNA检测平台在中国尚未广泛普及，从固定过的样本中提取RNA也比较困难。
吴一龙教授：大多数的实验室检测都使用基于DNA的检测方式，可满足检测ALK突变的需求，但尚不能完全支持MET外显子14跳跃突变的检测。中国国家药监局（NMPA）已经批准了如10基因突变联合检测的小通量检测方式，目前还没有高通量的检测方式获批，局限于小通量检测方式也是国内开展相关研究所面临的最大问题之一。
Fred R Hirsch教授：采用RNA平台还是DNA平台，抑或是两者都需要尚待讨论。不同药物会产生不同突变特征，基于基因组测序得到的突变情况可指导用药顺序。
此前日本医生Takashi在胸部肿瘤学杂志上发表的文章对检测MET外显子14跳跃突变的三种方法（Oncomine DxTT，ArcherMET，单基因RT - PCR）进行了比较。使用Oncomine DxTT的患者中，出现了相当多的假阳性结果。有一些初步的数据显示，将外显子14跳跃突变检测和免疫组化结合在一起，缓解率会相对更高。
热点二：
吴一龙教授：免疫组化、基因检测的应用侧重点不同，临床上应如何抉择？
Fred R Hirsch教授：组织样本的获取仍然是痛点，目前临床处理的样本和活检数量都较小，无法做到对上百种不同检测方式的探索，这也是为什么NGS是大多数研究者首选检测方法的原因，未来可通过前瞻性研究探索最优或最佳组合检测方式。
吴一龙教授：临床通常优先使用基于DNA样本的NGS检测，免疫组化大多在PD-L1检测的场景中使用，这是因为DNA检测可迅速发现靶向对象。因此如何判断MET扩增的临界值非常重要。
热点三：
吴一龙教授： PD-L1 >50%的ALK突变NSCLC患者对靶向治疗的反应较差，这类患者应使用免疫疗法还是靶向治疗？
Fred R Hirsch教授：ALK或EGFR阳性NSCLC应首选TKI。
乐秀宁教授：对使用ALK TKI后很快进展的患者，后续治疗方案首选IMpower-150或ORIENT-31。免疫单药治疗对于冷肿瘤患者的治疗可行性存疑，需联合抗VEGF药物。年轻的ALK阳性患者可使用四药联合治疗。
乐秀宁教授：临床医生用药时必须明确哪些患者群体能从对应治疗中实现生存获益。恩沙替尼具备多个治疗靶点，具有高临床应用潜力，且其毒性特征非常独特。约70%使用其他Ib型TKI患者发生不同程度外周水肿，另外30%的患者可能发生肾功能受损和高钠血症，而恩沙替尼的外周水肿发生率只有10%~15%。恩沙替尼最常见的不良反应皮疹，是一种非常常见且易控制的不良反应，这使其有望应用于更多TKI不耐受的患者群体。
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