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在真实世界中探讨NSCLC患者EGFR非经典突变靶向治疗效果和耐药机制差异

2023年03月29日

作者：黄媚娟、秦舣

前言

约50%的亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带表皮生长因子受体（EGFR）突变^[1,2]，最常见的突变类型是外显子19缺失（19del）和外显子21 L858R置换突变，称为经典突变^[3,4]。除此之外的其他不太常见的EGFR突变约占10%，称为非经典突变^[5-7]，其中已经确定了近 600 种变异类型，不同的非经典变异类型之间具有不同临床特征，被认为具有高度异质性^[7-9]。然而，对EGFR非经典突变的描述还远未完善，对其人群特征、治疗反应和耐药机制的了解急需深入。

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准治疗，由于严格的纳入或排除标准，在常规临床实践中携带EGFR非经典突变的NSCLC患者可能被排除在大多数前瞻性临床试验之外。尽管一些研究支持部分EGFR-TKIs在EGFR非经典突变患者中显示疗效^[10,11]，但关于这类患者使用不同EGFR-TKIs治疗时的获益和耐药机制的真实世界数据仍有限。因此，探索不同EGFR-TKIs的疗效和耐药机制有助于优化治疗策略，并为EGFR非经典突变的NSCLC患者提供最大的临床获益。

最新发表在Cancer Science杂志上的一项中国多中心回顾性研究^[12]招募了2010年4月至2020年12月间437名具有EGFR非经典突变的NSCLC患者，分析所有患者临床特征及其中190例接受药物治疗的晚期患者的治疗转归。

EGFR非经典突变的类型及发生率

所有437例患者中，不同EGFR非经典突变类型的发生率不同，单一突变患者占76%（n=332），包括20ins、G719X、E709K、S768I和L861Q。20ins是单一突变中最常见的突变类型，占24.5%（n=107）。G719X和L861Q也占了较大比例，分别达到24.3%（n=106）和22.4%（n=98）。只有4.6%的患者检测到单纯性S768I，而E709K十分罕见（图1）。

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图1. 437名NSCLC患者中EGFR非经典突变类型的发生率

24%（n=105）的患者携带一个以上的突变，称为复合突变，其中突变的组合并没有明显规律。G719X是复合突变中最常见的突变成员之一，最常见的突变组合是G719X+S768I，在所有复合突变中占41.0%，其次是G719X+L861Q(图2)。

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图2. 105例EGFR复合突变患者的亚型

EGFR非经典突变NSCLC患者不同治疗方案的疗效差异

共纳入190例接受系统治疗并定期随访的晚期或复发病例进行生存分析。其中，29例携带EGFR 20ins突变，161例携带非20ins突变。20ins突变患者与非20ins突变相比具有较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）（mPFS为5.7个月vs. 9.0个月，p=0.001; mOS 为19.0个月vs. 29.9个月，p<0.001）。

本研究对于161例非20ins突变患者进行了进一步分析，一线治疗方案包括：化疗（n=38）、阿法替尼（n=51）、吉非替尼（n=36）、埃克替尼（n=24）、厄洛替尼（n=11）及奥希替尼（n=1），接受不同治疗方案的患者基线期临床特征无显著差异。与化疗相比，一线接受EGFR-TKIs治疗患者的PFS更长，但OS相似。一线接受阿法替尼治疗患者的客观缓解率（ORR）显著优于其他疗法（58.8% vs. 12.5%~36.8%）。

在这161例患者中，共有149例患者接受了EGFR-TKIs治疗，与接受其他TKIs作为首个TKI治疗的患者相比，接受阿法替尼作为首个TKI治疗的患者具有最高的ORR与最长的PFS（ORR 56.7% vs. 19.1%，p<0.001；mPFS 16.6个月 vs. 5.7个月，p<0.001）（图3）。尤其在携带L861Q突变的患者组中，接受阿法替尼作为首个TKI治疗患者的ORR和PFS优势显著（ORR 50.0% vs. 8.3%，p=0.003； mPFS 15.1个月 vs. 4.7个月，p<0.0001）（图3）。此外，阿法替尼还具有较其他TKIs更长的缓解持续时间（mDoR 14.2个月 vs. 9.3个月）。接受阿法替尼作为首个TKI治疗的患者，较阿法替尼作为非首个TKI治疗的患者，具有更长的PFS（16.6个月 vs. 11.1个月，p=0.009）。

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图3. 在所有患者（a）和L861Q突变患者（b）中，接受阿法替尼与其他TKIs作为首个TKI治疗的PFS率

EGFR非经典突变NSCLC患者经EGFR-TKIs治疗后的耐药机制

接受EGFR-TKIs治疗的149名患者中，127例出现疾病进展，对其中的45例患者进行了二代测序技术（NGS）检测（肿瘤组织再活检或液体活检）以探索其耐药机制，其中7例患者接受了2次或以上的活检。

共收集了53次耐药检测数据，其中29次基于肿瘤组织，24次基于血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA），患者接受的EGFR-TKIs包括吉非替尼（10次）、厄洛替尼（4次）、埃克替尼（7次）、阿法替尼（27次）及奥希替尼（5次）。30次检测（56.6%）发现了确切的获得性耐药改变，其中10次（18.9%）为MET扩增，9次（17.0%）为EGFR T790M突变，6次（11.3%）为EGFR扩增，其他的耐药改变包括FGFR扩增（4次）、MAPK突变（2次）、HER2扩增（1次）及小细胞肺癌转化（1次）等。

不同EGFR-TKIs的获得性耐药机制有所不同。接受第一代EGFR -TKIs药物治疗的患者倾向于发生获得性EGFR T790M突变，占28.6%（6/21），而MET扩增仅占9.5%（2/21）。而接受第二代EGFR-TKI阿法替尼治疗的患者则倾向于发生MET扩增，检出率为25.9%（7/27），获得性T790M突变的检出率为11.1%（3/27）（图4）。

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图4. 一/二代EGFR-TKIs治疗后的获得性耐药机制

小结

综上所述，在不同非经典突变NSCLC患者之间对EGFR-TKIs治疗的敏感性存在差异，EGFR非经典突变患者的耐药机制与经典突变患者明显不同。20ins、G719X（包括G719A/S/C）和L861Q突变在EGFR非经典突变中最常见。对于非20ins的非经典突变，第二代EGFR-TKI阿法替尼显示出较为广泛的治疗活性，疗效上普遍优于第一代EGFR-TKIs，特别是对于L861Q突变患者。复合突变可以提示更好的临床结局，而经典突变与非经典突变组合的复合突变在某种程度上可能与经典突变具有相似性。在耐药机制方面，接受第一代EGFR-TKIs治疗的EGFR非经典突变NSCLC患者更容易出现T790M突变，接受阿法替尼治疗的患者则更容易出现MET扩增。为了更好地了解EGFR非经典突变的全貌，这些结果需要在未来的研究中进一步证实。

专家介绍

黄媚娟教授

肿瘤学教授，博士，博导

华西医院胸部肿瘤科副主任，肿瘤中心肿瘤内科副主任

四川省肿瘤学会副理事长

CSCO老年肿瘤防治专委会常务委员

中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员

中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委

CSCO 非小细胞肺癌专委会委员

中国抗癌协会国际交流分会委员

北京肿瘤防治研究会药物不良反应专委会常务委员

四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员

四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员

四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员

IASLC（国际肺癌协作组）成员,AACR （美国癌症研究学会）会员,ESMO会员

国家自然基金评审专家，科技部评审专家

发表SCI论文及研究经历

负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题负责3项

负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项

作为第一及通讯作者发表SCI论文40篇包括PNAS、Adv. Sci、JTO、Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.等，NCCN指南多次引用研究成果,共发表文章110余篇

曾于美国希望之城癌症中心，NCI从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作

秦舣博士

四川大学华西医院临床肿瘤学博士

以主研者身份参与多项临床试验：3D干细胞球治疗晚期肺癌的单臂、开放、前瞻性临床研究；I期临床试验(NCT03201146)(CSCO基金)；NGS检测TCR组库动态监测免疫治疗食管癌患者疗效（吴阶平基金）

多次参加包括ELCC、CSCO、IASLC及AACR等国际学术会议，壁报展示与现场交流

参考文献：

[1].Shi Y, et al. PLoS One. 2015;10(11):e0143515.

[2].Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2014;9(2):154-162.

[3].Cheng Y, et al. Thorac Cancer. 2018;9(11):1461-1469.

[4].Zhou J, et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2016;17(3):965-971.

[5].Yang JC, et al. J Thorac Oncol. 2020;15(5):803-815.

[6].Keam B, et al. Int J Clin Oncol. 2014;19(4):594-600.

[7].Tu HY, et al. Lung Cancer. 2017;114:96-102.

[8].Rosell R, et al. N Engl J Med 361:958-67, 2009.

[9].Kobayashi Y , et al. Cancer Science, 2016.

[10].Cho JH, et al. J Clin Oncol 38:488-495, 2020.

[11].Li HS, et al. Front Pharmacol 13:919652, 2022.

[12].Qin Y, et al. Cancer Sci. 2023 Feb 27.

审批号：SC-CN-10380

有效期至2024年3月27日

仅供相关医药专业人士参考