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【阔然开朗】JACOB 试验中接受曲妥珠单抗初始治疗的 HER2 阳性晚期胃癌患者的 HER2 拷贝数和耐药机制

2023年01月18日
整理:肿瘤资讯

双靶向抗HER2 疗法可显着改善 HER2 阳性乳腺癌的预后[1-3],这个治疗方案可能对其他 HER2 阳性癌症有益。JACOB 研究[4]用于评估帕妥珠单抗加曲妥珠单抗和化疗对先前未经治疗的 HER2 阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌的长期疗效和安全性。临床数据表明曲妥珠单抗化疗中加入帕妥珠单抗并未显著改善HER2阳性转移性胃癌患者的生存率。
研究[5]发现不同癌症中HER2蛋白的表达情况、基因扩增和基因突变会有所差异。乳腺癌的表达是比较一致的,蛋白的过表达和基因扩增的吻合率很高,而在胃癌中过表达和基因扩增差异较大。胃癌临床诊断中是采用IHC检测、FISH验证的方法。HER2阳性的胃癌,也并非由HER2单独驱动的。潜在获益亚组需要被进一步鉴别。

本研究[6]中对JACOB实验中327例患者进行NGS测序,通过单/多变量模型评估AMNESIA、HER2 CNV、HER2表达与ORR、PFS和OS相关性。其中IHC结果显示其中64.8% (212/327) 患者为HER2 3+。NGS测序结果显示HER2拷贝数变异的中位值是4.7,其中15.6% (51/327) 患者有AMNESIA (EGFR/MET/KRAS/PI3K基因突变,EGFR/MET/KRAS拷贝数扩增) 中至少一个变异。

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在进行生存期分析中采用HER2 CNV中位数作为阈值,结果显示与HER2 CNV低组相比,HER2 CNV高组的PFS(10.5:6.4)和OS(20.3:13)有显著的提升。同时对免疫组化结果进行分析发现HER2 3+的PFS和OS也显著优于 HER2 2+。但在分析AMNESIA指标与生存期相关性发现没有明显的差异。

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在对这3个指标组合分析发现HER2 CNV高和HER2 3+组作为一个独立组,PFS和OS有明显的提高。因此HER2 CNV和IHC指标的联合评估可以用于使用治疗疗效评估及预后分层,而AMNESI仅与HER2 CNVlow亚组的较差结果相关。

image3.png最后建立了PFS和OS的单变量和多变量Cox比例风险回归模型。发现在多变量分析中,HER2 CNV状态与PFS和OS显著相关,而HER2 IHC或AMNESIA状态则无相关性。

本研究通过对JACOB临床实验样本数据进行进一步分析发现NGS测序结果中HER2 CNV高可能与JACOB亚组中更好的ORR、PFS和OS相关,尤其是与HER2 3+结合时。但AMNESIA中基因变异与预后作用相关性需要进一步的临床验证。
 

 

参考文献

1. Hurvitz SA, Martin M, Symmans WF, Jung KH, Huang CS, Thompson AM, Harbeck N, Valero V, Stroyakovskiy D, Wildiers H, Campone M, Boileau JF, Beckmann MW, Afenjar K, Fresco R, Helms HJ, Xu J, Lin YG, Sparano J, Slamon D. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):115-126. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30716-7. Epub 2017 Nov 23. PMID: 29175149.
2. Swain SM, Baselga J, Kim SB, Ro J, Semiglazov V, Campone M, Ciruelos E, Ferrero JM, Schneeweiss A, Heeson S, Clark E, Ross G, Benyunes MC, Cortés J; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34. doi: 10.1056/NEJMoa1413513. PMID: 25693012; PMCID: PMC5584549.
3. Baselga J, Cortés J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH, Roman L, Pedrini JL, Pienkowski T, Knott A, Clark E, Benyunes MC, Ross G, Swain SM; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19. doi: 10.1056/NEJMoa1113216. Epub 2011 Dec 7. PMID: 22149875; PMCID: PMC5705202.
4. Tabernero J, Hoff PM, Shen L, Ohtsu A, Shah MA, Cheng K, Song C, Wu H, Eng-Wong J, Kim K, Kang YK. Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Oct;19(10):1372-1384. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30481-9. Epub 2018 Sep 11. PMID: 30217672.
5. Martin V, Cappuzzo F, Mazzucchelli L, Frattini M. HER2 in solid tumors: more than 10 years under the microscope; where are we now? Future Oncol. 2014 Jun;10(8):1469-86. doi: 10.2217/fon.14.19. PMID: 25052756.
6. Pietrantonio F, Manca P, Bellomo SE, Corso S, Raimondi A, Berrino E, Morano F, Migliore C, Niger M, Castagnoli L, Pupa SM, Marchiò C, Di Bartolomeo M, Restuccia E, Lambertini C, Tabernero J, Giordano S. HER2 copy number and resistance mechanisms in patients with HER2-positive advanced gastric cancer receiving initial trastuzumab-based therapy in JACOB trial. Clin Cancer Res. 2022 Nov 22:CCR-22-2533. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2533. Epub ahead of print. PMID: 36413222.



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评论
2023年01月22日
李国君
冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科
HER2 阳性晚期胃癌患者的 HER2 拷贝数和耐药机制
2023年01月18日
张帆
益阳市中心医院 | 肿瘤内科
胃癌的基因检测需要关注
2023年01月18日
吴耀禄
延安大学附属医院 | 普通外科
不同癌症中HER2蛋白的表达情况、基因扩增和基因突变会有所差异。乳腺癌的表达是比较一致的,蛋白的过表达和基因扩增的吻合率很高,而在胃癌中过表达和基因扩增差异较大。