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山重水复疑无路，柳暗花明见生机：林普利塞7线治疗FL，再获完全缓解

2023年01月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡淋巴瘤（FL）患者在疾病完全缓解后仍会反复复发，每次到下一次复发的病程不断缩短，随着复发次数的增加，患者总生存越来越差。针对复发难治FL患者，特别是对于多线复发的患者，目前尚无标准治疗方案。2022年11月9日，国内自主研发的PI3Kδ抑制剂林普利塞（linperlisib）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，为中国R/R FL患者带来全新用药选择。本期病例分享一例林普利塞七线治疗FL患者仍获得完全缓解（CR）的病例。

专家介绍

刘增慧

主治医生

广州中医药大学第一附属医院血液科
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省中医药学会血液病专委会委员
民族医药学会血液病分会委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会委员
广东省女医师协会血液学分会委员
广东省免疫学会委员
广东省基层医药协会血液病学专业委员会委员
目前主持国家自然科学基金课题 1 项，广东省中医药局课题 1 项，广州中医药大学一附院创新强院课题 1 项; 近5年以第一/通讯作者发表SCI论文5篇；2017 年参与的“采用减毒单倍体移植新方案联合间充质干细胞治疗再障的应用研究”获军队科学技术进步二等奖一项。

病例分享

病例基本情况

基本信息：患者男，57岁。因“诊断滤泡性淋巴瘤6年余，再发右侧腹股沟肿物1年余”于2020年3月30日入住我科。
现病史：患者于2013年无明显诱因发现左侧腹股沟肿物，直径约3cm，进行性肿大，无明显疼痛，于2013年8月21日在他院行肿物切除活检术，术后病理：左腹股沟滤泡性淋巴瘤。2013年9月10日至他院PET/CT检查示：双侧颈部（Ⅴ区）、双侧腋下、腹膜后、盆腔双侧壁、双髂血管旁及双侧腹股沟多发高代谢淋巴结，符合淋巴瘤病变。最大约2.1×4.4cm，SUV值最大值6.6，平均值5.0，全身其他部位PET/CT未见明显异常。后患者就诊于我院肿瘤科。
2013-9-11至2014-4-1共行CHOP方案化疗10程，疗效达CR。2015-7-23患者因左侧腹股沟肿物再次增大行PET/CT提示淋巴瘤复发。2015-7-25腹股沟淋巴结穿刺活检示:符合（双侧腹股沟淋巴结）非霍奇金淋巴瘤，滤泡性，Ⅰ级。
2015-7-29至2015-11-29行3程FCR方案化疗。2015-12-22腹部CT评价疗效为SD。
2015-12-26至2016-4-13始换用GEMOX方案化疗5程，化疗后评估疗效为CR。2017年复查PET/CT提示CR。2018年10月发现右侧腹股沟肿物，大小约3cm，质韧，表面光滑，推之可移，于当地医院消炎处理（具体不详）后缩小不明显，2019-4-11骨髓穿刺涂片示：骨髓增生活跃，各系细胞形态未见异常，未见转移细胞。行右侧腹股沟淋巴结活检，病理结果示：淋巴组织反应性增生，未见滤泡性淋巴瘤。
2019-4-13至2019-7-30行6程GEMOX方案化疗，淋巴结无明显缩小。于2019-8-5再次行右侧腹股沟肿物切除术，术后病理：“右侧腹股沟”淋巴结：滤泡性淋巴瘤。免疫组化：淋巴结内见大小不一的滤泡增生，免疫组化标记：滤泡CD20(+)，CD79α(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(-)，滤泡树突细胞CD21(+),Ki-67(+约5%)。
2019-8-23至2019-10-4行3程CVP方案化疗，2019-10-23因骨髓抑制无法继续行化疗，停用CVP，予来那度胺口服。2020-03-04 PET/CT：1.左侧肘窝、右颈（Ⅰb区、Ⅴ区）、双侧腋窝、腹主动脉旁、双侧髂血管旁及双侧腹股沟区多发淋巴结，SUV约5.5，最大者约2.5×4cm，部分较前增大、代谢较前增高，并见新发病灶，考虑进展（Deauville评分：5分）。
2020-3-5为求再次治疗入院，PET/CT结果提示肿瘤较前进展，反复与患者沟通病情后，患者要求筛查入组临床试验，暂不予化疗及靶向治疗。入院症见：患者神清，精神可，无发热恶寒，无咳嗽咳痰、胸闷气促、腹痛腹泻等不适，纳眠可，大便稀烂，2-3次/天，小便正常。
既往史、家族史：无特殊
体格检查：全身淋巴结查体：双侧颌下腺区、颈部、锁骨上窝、双侧腋窝、双侧腹股沟区可扪及多发肿大淋巴结，质韧，活动度可。肝脾未及肿大。
入院检查：2020-4-2血分析：WBC 3.47×10^9/L↓;生化：Glu 8.2mmol/L，AST 58U/L↑，ALT 65U/L↑，钠 136.6mmol1，β2-MG 1.53mg/L;血脂四项：总胆固醇2.33mmol/L，甘油三酯2.26mmol/L;凝血五项、感染八项、甲功均无明显异常。
胸+全腹部CT检查（2020-4-2）：1.颏下、双侧颌下腺区、颈部、锁骨上窝、双侧腋窝、腹膜后、双侧腹股沟区、髂血管旁多发肿大淋巴结，符合淋巴瘤表现，2.考虑左下肺背段胸膜下良性小结节，左下肺少许纤维灶，右侧水平裂胸膜轻度增厚:3.双肾多发囊肿，左侧肾孟、输尿管轻度扩张。回盲部炎症待排。
心电图：正常。
心脏彩超：未见异常。
诊断：
1.滤泡性淋巴瘤（复发难治，Ⅰ级，ⅢA期，FIPI-2 0分，低危组）。
2.2型糖尿病不伴有并发症。
3.脂肪肝。
4.双肾单纯性肾囊肿（多发）。
5.副脾 6.腰椎间盘突出（L4/L5及L5/S1）。

治疗

2020-4-7入组“YY-20394治疗复发和/难治滤泡性淋巴瘤患者的单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究（方案编号为YY-20394-002）”，开始接受林普利塞 80mg qd（C1D1）治疗。每两个月复查胸+全腹部CT，至2020.11.16评估疗效达PR；至2021.3.8评估疗效达CR。住院期间，ALT呈恢复性升高，ALP正常，Tbil（总胆红素）持续＜ 42.75 umol/L，国际标准化比值（INR）＜1.5，1级轻度肝损伤，整体耐受性良好。

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谷丙转氨酶、碱性磷酸酶变化

病例亮点

该病例患者自2013.8月确诊滤泡淋巴瘤之后行CHOP治疗获得CR，但2年内出现疾病进展，为早期进展FL患者。随后FCR治疗效果不佳，于2015.12月采用GEMOX方案治疗5个疗程再次获得CR，持续缓解约3年，再次出现疾病进展，经GEMOX、CVP、来那度胺治疗后效果均不理想，于2020.3月出现疾病进展，遂给予林普利塞七线治疗，获得完全缓解，疗效显著，为患者带来了长期生存的可能。

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诊疗流程

专家点评

古学奎

主任中医师

广州中医药大学第一附属医院血液科主任
中华中医药学会血液专业委员会常委
中国中西医结合学会血液专业委员会委员
中国民族医药学会血液病分会委员会常委
广东省中医药学会血液病专业委员会副主任委员
广东省基层医药学会血液病学副主任委员
广东省医师协会血液科医师分会常委
广东省药学会第七届理事会血液科用药专家委员会常委
师从丘和明教授，是全国第三批老中医继承人，丘和明名医工作室负责人

随着对FL靶向治疗研究的深入，Ⅰ型 CD20单克隆抗体利妥昔单抗联合化疗作为FL患者的一线治疗方案在临床中广泛应用，使患者的生存率显著提升，但是仍有部分患者由于耐药或者治疗相关不良发应，出现复发或者疾病进展^[1]。目前复发、难治性FL的标准治疗尚未完全统一，主要采用与前线非交叉耐药的方案治疗，因此，以抗CD20单抗为核心的化疗方案仍是主要治疗选择。然而，利妥昔单抗用于治疗复发FL患者的有效率为45％左右，CR率仅6％^[2]。且随着治疗线数的增加，患者预后和缓解率大幅下降，尤其是接受四线化疗的患者——四线化疗后中位PFS仅0.45年，2年预计率PFS为19.0%^[3]。亟需探索新的治疗方案提高多线复发FL患者的预后。

林普利塞作为全新一代高选择性PI3Kδ抑制剂，目前已经获得NMPA批准用于既往接受过二线或二线以上全身系统治疗的复发或难治性FL患者的治疗。林普利塞与PI3Kδ的P110δ亚基特异性结合后，不仅可降低中间信号分子AKT磷酸化水平，诱导肿瘤细胞凋亡；还可调节肿瘤免疫微环境，协同对肿瘤细胞的诱导凋亡作用共同发挥抗血液肿瘤效果。在早期进展以及多线复发的FL患者中展现出良好的疗效。

本例患者在标准一线治疗后获得CR，但在2年内出现进展，随后接受多线治疗，反复复发。

2020年4月，尝试林普利塞治疗，7个月后获得PR，继续治疗于2021年3月获得完全缓解。在既往接受6线治疗患者预后较差的情况下，采用林普利塞治疗仍能获得完全缓解，可谓是获益显著，且治疗期间安全性良好。该病例为林普利塞用于复发/难治FL治疗提供了有力依据。

参考文献

1. 冷婉铜, 陶洁. 奥妥珠单抗治疗滤泡性淋巴瘤的研究进展 [J] . 国际输血及血液学杂志, 2022, 45(3) : 273-277.
2. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2020年版)
3. Fuji S, et al. A multi-center retrospective analysis of patients with relapsed/refractory follicular lymphoma after third-line chemotherapy. Ann Hematol. 2020 Sep; 99(9): 2133-2139.

责任编辑：肿瘤资讯-yc
排版编辑：肿瘤资讯-myc

2023年10月19日

刘静

百济神州 | 肿瘤外科

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