自2021年9月由国家卫生健康委正式发布《医疗机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》（以下简称《管理办法》），并在国内部分城市先行试点以来，其为研究者发起的临床研究（IIT）带来了积极的指导作用。在2023年1月6日~8日第三届中国血液学科发展大会上，来自中山大学附属肿瘤医院临床研究部的洪明晃教授，就IIT科学审查与立项审查要点分享了自己的学习与实践体会，【研值圈】特别就讲座的精华进行整理，以飨读者。
一、 临床研究的基本概念
临床研究即以人/患者为观察对象，涉及病因、预防、诊断、治疗、预后等的研究。临床研究主要分为由企业发起的以注册上市为目的的临床试验（IST）以及研究者发起的临床研究（IIT/IIR）。IIT可以是本院研究者或外院研究者发起，也可以是研究者联合企业资助、学会/基金会资助、政府/大学资助等。其不以药品医疗器械（含体外诊断试剂）等产品注册为目的，而是研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等的活动。
临床研究可以明确联系，如明确病因、危险因素、预后因素等，也可以是为了诊断、治疗、预防寻找证据，探寻疾病分布、流行、趋势等规律，还可以是为了发现新的综合治疗方案、诊断策略等。
IIT与IST的详细区别，可见下表。
二、 科学审查
一个好的临床研究可以帮助到很多患者，而一个假的研究结论则可能贻害无数患者，因此对于临床研究的科学审查极为重要。《管理办法》规定，所有的临床研究均应通过科学性审查和伦理审查。医疗卫生机构应当制定临床研究科学性审查管理制度、细则和工作程序，组织开展科学性审查。科学性审查的专家应覆盖临床研究所属专业领域和研究方法学领域。干预性研究的科学性审查一般应邀请本机构外专家参加。
科学性审查的内容应该包括研究的合理性、必要性、可行性以及研究目的、干预措施、研究假设、研究方法、样本量、研究终点、研究安全性等。
1）合理性的审查：应注意合规、合理与合情。例如，对于未进口或未上市的产品，不应进行IIT；干预性研究应由三级医院牵头；对于尚无成年人的疗效和安全数据的产品，不应开展未成年人的IIT。在对照组的设计方面，应符合基本医疗规范，保护受试者的权益。
2）必要性审查：应避免重复研究、为写论文而进行研究。对于技术落后可能导致受试者权益受损的研究应避免进行。对于有推销嫌疑的前瞻性的真实世界研究，目前一律不予批准。
3）可行性审查：对于人员、技术、设施等条件不足，缺乏有经验的统计专家、方案设计问题多的研究，以及经费缺乏、样本太大、病例罕见的研究会被重点审查。
4）研究目的：一般而言，研究者应明确发起临床研究的目的。当临床研究的目标很多时，建议一个临床研究就解决一个问题；对于不同的问题，可分开设计，进行立项。此外，还需要考虑临床价值，以临床价值为导向，以患者为中心进行研究。例如，一些研究者在进行肿瘤相关临床研究时，不考虑肿瘤治疗的效果，而以手术时间、出血量等为研究的终点，则该研究的临床价值有待商榷。在进行肿瘤相关临床研究时，不应脱离客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）、总生存时间（OS）等硬核指标，只有在保障肿瘤治疗效果基础上缩短手术时间、减少出血量才有意义。
5）研究方法：对于不同的研究目的，通常都有非常经典的研究设计方法。例如，对于病因学的研究有病例-对照研究、队列研究、横断面调查等；对于干预性研究，有随机对照研究等。因此，临床医生务必了解这些基本的研究设计方法。
6）干预措施：也称为研究性措施。当研究者实施干预时，要么有所创新，要么能够为患者带来客观获益。除非是自限性疾病，一般情况下不轻易设置空白对照或安慰剂对照。
7）研究假设：当疗效无法超过对照组，而在其他方面存在优势时，可以设计非劣效研究，但应考虑临床意义，凸显其治疗优势。当进行“非劣效”与“优效性”研究时，界值的设计非常重要。
8）样本量：对于样本量的计算，首先要选择合适的方法，需与“主要终点”对应。建议与统计学专家进行合作，由临床医生提供相应的临床参数。
9）检测：包括临床检查、实验室检测、影像学检查等，需考虑是否有必要、是否有创、费用如何报销等问题。当使用中心实验室时，需考虑合作方的资质、背景、检测费、报告时间等问题，并要注意送到外院检测时，应去标识化。
10）研究终点：需考虑两种情况，一是固定时间点，如治愈率、缓解率等；二是分析终点事件，如复发/转移/死亡事件。其他如替代终点、探索终点、分子终点等，也都需要慎重考虑。
11）安全性：安全性指标极为重要，临床研究不能只观察疗效而忽视安全性指标。安全性指标包括临床表现、实验室检查异常、不良事件/反应等。
三、 立项审查
临床研究需要各方进行推动，可成立专门的组织进行管理。《管理办法》中特别指出，临床研究管理部门在临床研究管理委员会指导下，负责临床研究的立项审查、过程管理、质量管理、合同管理、结项管理和档案管理等工作，并协调科学性审查和伦理审查。临床研究实行医疗卫生机构立项制度，未经医疗卫生机构批准立项的临床研究不得实施。当涉及行政审批、备案、登记、注册等事项的，需按照国家相关部委的要求提出申请。
根据研究者是否基于研究目的主动施加某种干预措施（以下简称研究性干预措施），临床研究可以分为观察性研究和干预性研究。开展观察性研究，不得对研究对象施加研究性干预措施，不得使研究对象承担超出常规诊疗或疾病防控需要的额外健康（疾病）风险或经济负担。研究对象因参加观察性研究接受超出常规诊疗或疾病防控需要的额外检查、检验、诊断等措施，可能造成的风险超出最小风险的，参照干预性研究管理。开展干预性研究，研究性干预措施应当符合医学的基本理论和伦理规范、具有扎实的前期研究基础、制定科学规范的研究方案和风险预案、通过科学性审查和伦理审查。干预性研究一般由三级医疗机构、设区的市级及以上卫生机构牵头开展，其他医疗卫生机构可以参与干预性研究。
《管理办法》中特别指出，以上市后药品、医疗器械等产品为研究性干预措施的临床研究，一般遵循产品临床应用指导原则、临床诊疗指南和说明书的前提下开展。当同时满足下列条件时，可以超出上述范围开展干预性研究：
1）在临床研究管理体系完备的三级甲等医院或与之具有相同医疗技术水平和医疗保障能力的医院开展。
2）针对严重危害人的生命健康或者严重影响生存质量且目前无确切有效干预措施的疾病，或者虽有确切有效的干预措施但不可获取或者研究性干预措施具有显著的卫生经济学效益。
3）有体外实验手段、动物模型的，相关实验研究结果应当支持开展临床研究；或者观察性研究结果提示确有必要开展干预性研究。
4）使用方法不超过现有说明书的用法用量，预期人体内药物浓度（或生物效应）可以达到有效浓度（或有效水平）；或使用方法虽超过现有说明书用法用量但有充分证据证明其安全性、耐受性良好，或具有明确的风险获益评估证据且具有良好风险控制措施。
以手术和操作、物理治疗、心理治疗、行为干预、临床诊疗方案、群体性健康措施、生物医学技术等干预措施的临床研究，应当使用已经批准上市的药品、医疗器械等产品并在产品批准的适用范围内或在符合产品临床应用指导原则的前提下开展。对于已经得到充分验证的干预措施，不得开展无意义的重复性临床研究。有以下情形的，临床研究管理部门将不予立项：
1）不符合法律、法规、规章及规范性文件要求的；
2）未通过科学性审查和伦理审查的；
3）违背科研诚信规范的；
4）研究前期准备不足，临床研究时机尚不成熟的；
5）临床研究经费不足以完成临床研究的；
6）药品、医疗器械等产品不符合使用规范的；
7）临床研究的安全风险超出实施医疗卫生机构和研究者可控范围的；
8）可能存在商业贿烙或其他不当利益关系的。
注：本文根据2023第三届中国血液学科发展大会洪明晃教授“IIT科学审查与立项审查要点——《研究者发起的临床研究管理办法（试行）》学习与实践体会”讲座进行整理，内容未经洪明晃教授审核。
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