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神奇？肿瘤RCT研究中安慰剂的ORR也有1%

2023年01月11日

编译：研值圈

来源：研值圈

晚期实体瘤自发消退并不常见，但也有可能发生。来自加拿大女王大学的Sachdev等人开展了一项系统回顾和meta分析，发现晚期实体瘤临床试验中安慰剂组也有1%的缓解率。研究结果发表在《柳叶刀》旗下的EclinicalMedicine杂志（影响因子17.033）。

研究者利用随机效应模型，汇总了2015~2021年发表的以安慰剂作为对照的晚期实体瘤随机对照临床试验（RCT）中安慰剂组的总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率和部分缓解（PR）率。主要终点是安慰剂组汇总的ORR，次要终点包括安慰剂组的CR率和PR率，以及根据肿瘤分型和治疗线数所做的亚组分析。
共有45项III期RCT的5684例安慰剂组患者符合纳入标准，占比最高的肿瘤类型为肝癌（20%），其他类型有肺癌（11%）、结直肠癌（16%）、前列腺癌（7%）、胃-食管癌（11%）、肉瘤（9%）和其他（27%）。占比最高的治疗类型为靶向治疗（80%），其他包括免疫治疗（9%）、内分泌治疗（9%）和化疗（2%）。
只有6项（12%）研究纳入的是初治患者，其余为二线或后线治疗患者。5684例患者中，ORR、CR和PR可评估的各有4760例、3808例和3808例，因此这3个指标各自的分母是不同的。

汇总的ORR

结果显示，安慰剂组ORR可评估的4760例患者中，94例获得缓解，ORR为1.97%。采用随机效应模型计算，安慰剂组汇总的ORR为1%（95% CI，0%~2%）（图1）。

图1. 各项成人实体瘤研究中安慰剂组的ORR汇总分析

有些研究提供的ORR数据中，CR率和PR率未分别列出。3808例CR和PR可评估的患者中，仅4例（0.1%）获得CR，汇总的CR率为0%（95% CI，0%~0%）（图2）；83例（2.18%）获得PR，汇总的PR率为1%（95% CI，0%~2%）（图3）。

图2. 各项成人实体瘤研究中安慰剂组的CR meta分析

图3. 各项成人实体瘤研究中安慰剂组的PR meta分析

亚组分析

基于肿瘤类型的亚组分析显示，安慰剂组缓解率在不同组织来源的肿瘤类型中差别很大，以前列腺癌和肉瘤最高，分别为7%和4%，其他瘤种的缓解率在0%至2%不等（组间异质性I²=72%，P＜0.01）。
然而，基于治疗线数的亚组分析并未显示一线治疗（4%）临床试验与≥2线治疗临床试验（1%）之间有显著差异（I²=72%，P=0.12）。但缺乏显著性也可能是由于一线治疗亚组的试验数量较少。

启示

总体而言，这项研究发现，成人实体瘤临床RCT中安慰剂的ORR为1%，大多为PR。这一信息对于患者、医生及监管机构均有一定的启示意义。
首先，对医生和患者的启示是，在没有抗癌治疗的情况下，肿瘤完全消退的几率几乎为零。当然，有1%的患者即使在没有任何抗癌治疗的情况下也获得了部分缓解，这或许可以解释为什么偶尔会有一些患者在没有任何抗癌治疗或使用未经证实的替代疗法的情况下获得缓解。但这种几率毕竟非常小，患者还是不要轻易放弃癌症治疗。
细看亚组分析的数据，前列腺癌和肉瘤的应答率最高，分别为7%和4%。前列腺癌的高应答率可能是由于即使是安慰剂组患者也通常使用的强的松的治疗效果，或者是试验之外使用的雄激素阻断剂如GnRH类似物的影响。但肉瘤患者4%的应答率就比较有趣了，缺乏明确的解释。
对于监管机构的启示在于，基于单臂研究批准药物上市要谨慎。在这项meta分析纳入的RCT中，有一项安慰剂组的缓解率高达20%，而有些药物获FDA批准是基于比这更低的缓解率，如Checkmate 032中12%的ORR，Keynote 224中17%的ORR。这提示，药物审批应在RCT的背景下评估缓解率。此外，这项meta分析表明，在没有治疗的情况下，CR率几乎为零，因此，在评估抗癌药物的初步活性时，监管机构应更多地关注CR，而不是ORR。
在纳入的45项RCT中，只有6项针对的是初治患者。因此，可以合理地认为，二线或后线安慰剂治疗中观察到的某些应答可能是患者入组之前治疗的遗留效应，这可能符合一些因毒性而停止治疗的情形。但大多数情况下治疗停止的原因是疾病进展，在没有任何治疗的安慰剂组中，疾病应该会继续进展。然而在这项meta分析中，一线研究的ORR反而高于后线研究。
总之，虽然大约1%的晚期实体瘤患者仅使用安慰剂也会出现部分缓解，但在没有治疗的情况下肿瘤完全消退是极其罕见的。患者不应指望不经治疗肿瘤就能完全消退。而监管机构也不应依赖单臂试验的抗癌药物反应率来批准药物，因为即使是安慰剂也可能产生部分缓解。

参考文献

Sachdev A, Sharpe I, Bowman M, et al. Objective response rate of placebo in randomized controlled trials of anticancer medicines. EClinicalMedicine. 2022 Nov 24;55:101753. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101753. PMID: 36444211; PMCID: PMC9700265.

责任编辑：Linda
排版编辑：linda

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2023年01月11日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

在评估抗癌药物的初步活性时，监管机构应更多地关注CR，而不是ORR。

2023年01月11日

刘敏

郑州大学第一附属医院 | 肿瘤内科

虽然大约1%的晚期实体瘤患者仅使用安慰剂也会出现部分缓解，但在没有治疗的情况下肿瘤完全消退是极其罕见的。患者不应指望不经治疗肿瘤就能完全消退。而监管机构也不应依赖单臂试验的抗癌药物反应率来批准药物，因为即使是安慰剂也可能产生部分缓解