滤泡性淋巴瘤（FL）是一种滤泡生发中心B细胞转化的惰性B细胞淋巴增殖性疾病，以弥漫性淋巴结肿大、骨髓受累和脾肿大为特征。结外受累较少见，而血细胞减少相对常见。在未转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的情况下，发热、盗汗和体重减轻的全身症状并不常见。近期，American Journal of Hematology期刊已发表FL诊断和治疗的2023年版更新综述，回顾了FL疾病概述和临床表现、诊断、预后、早期FL的初始治疗、晚期FL的初始治疗。今天就跟随作者，一起梳理复发FL的治疗以及创新疗法。
复发FL的治疗
复发FL患者的治疗选择有很多，例如利妥昔单抗单药治疗、联合化疗联合利妥昔单抗、放射免疫治疗、激酶抑制剂。此外，对于特定患者，还有SCT。
SAKK试验评估了利妥昔单抗单药治疗复发FL患者的疗效。在该研究中，新诊断、复发或难治性FL患者接受利妥昔单抗每周4次给药治疗。第12周时疾病缓解或稳定的患者随机接受观察或维持治疗，每2个月给药1次，共给药4次。在长期随访中，35%的应答者在8年时仍处于缓解状态。然而，尚不确定利妥昔单抗单药治疗的缓解数据是否与未接受利妥昔单抗加化疗诱导治疗的患者一样高或一样持久。
奥妥珠单抗在利妥昔单抗难治性患者中，缓解率为55%，中位PFS为11.9个月。奥妥珠单抗联合化疗的研究显示复发和难治性FL患者的缓解率93%~98%。
一项采用氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌（FCM）联合或不联合利妥昔单抗的随机试验也证实了加用利妥昔单抗的PFS优势。许多其他药物联合抗CD20抗体的Ⅱ期试验显示了较高的缓解率，包括BR研究，其中ORR为90%，中位PFS为2年。相比之下，苯达莫司汀单药治疗复发FL的ORR为77%，中位缓解持续时间为6.7个月。苯达莫司汀联合奥妥珠单抗治疗6个周期后奥妥珠单抗维持治疗2年，优于苯达莫司汀单药治疗6个周期，毒性相似。苯达莫司汀联合奥妥珠单抗的PFS为26个月，而苯达莫司汀单药的PFS为14个月。此外，联合治疗具有显著的OS优势。以上研究均支持将利妥昔单抗纳入复发FL的化疗方案中。
已在复发和难治性FL患者中探索了来那度胺联合利妥昔单抗治疗方案。联合治疗组的ORR更高（70% vs. 53%），且至疾病进展时间延长了1年。一项在既往接受过治疗的FL患者中比较来那度胺+利妥昔单抗与利妥昔单抗单药治疗的Ⅲ期随机试验显示，联合治疗与利妥昔单抗单药治疗相比，PFS改善（分别为39%和14%），OS改善无统计学意义。
有研究也探索了来那度胺联合奥妥珠单抗治疗复发和难治性FL。该研究中的所有患者既往均接受过至少一种基于利妥昔单抗的治疗方案。患者接受6个周期的来那度胺20 mg诱导治疗联合每月奥妥珠单抗1000 mg治疗6个周期，随后接受12个月的来那度胺10 mg + 奥妥珠单抗1000 mg维持治疗，每2个周期给药一次，随后接受1年的奥妥珠单抗维持治疗，每8周给药一次。诱导结束时，ORR为79%，CR为38%。2年时，无事件生存率为62%，PFS为65%，OS为87%。最常见的不良事件为无力、中性粒细胞减少、支气管炎、腹泻和肌肉痉挛，中性粒细胞减少是最常见的≥3级不良事件，1例患者死于发热性中性粒细胞减少。
抗CD20放射免疫治疗药物已用于复发和难治性FL患者的治疗。该患者人群的缓解率为60%~80%。中位PFS约为12个月，但约20%~37%达到CR的患者的中位至进展时间约为4年。但这些放射免疫结合物很少被使用，且131I制剂已撤市。
尽管普遍缺乏使用放射免疫结合物，但FL对RT的反应仍然极强。低剂量RT（例如，总剂量为4 Gy）是缓解单一疾病部位相关症状患者的极佳选择，CR率为57%，ORR为82%。潜在毒性具有部位依赖性，但通常耐受性非常好。
在FL中使用自体或异基因造血细胞移植是有争议的，也是许多临床试验的主题。在利妥昔单抗可用之前，涉及高剂量化疗和自体SCT的大量Ⅱ期研究表明，约40%体能状态良好且对化疗敏感的复发患者可能经历无进展和OS率延长。在复发FL患者中比较自体SCT与常规化疗的唯一Ⅲ期随机试验（CUP试验）证实，自体SCT的PFS和OS更高，但清除干细胞移植物无获益。对接受利妥昔单抗为基础的挽救治疗后接受自体SCT的患者进行的回顾性分析未提示自体SCT与常规治疗相比的获益。不幸的是，正如在首次缓解的自体SCT中所观察到的，在自体SCT后报告了继发性恶性肿瘤，包括实体瘤和MDS/AML。
在复发FL患者中进行的一项Ⅲ期试验使用利妥昔单抗用于自体SCT前体内肿瘤细胞清除，随后在自体SCT后维持利妥昔单抗治疗2年。与未接受利妥昔单抗治疗的患者相比，接受利妥昔单抗进行体内清除、维持和两者联合治疗的患者PFS改善，但无OS获益。这种方法尚未得到广泛采用。
已在复发FL患者中探索了同种异体SCT。清髓性和降低强度预处理（RIC）方法均已被采用。不幸的是，清髓性预处理的治疗相关死亡率高达40%，尽管复发率低于20%。RIC同种异体SCT因治疗相关死亡率较低而受到青睐，但有报道认为复发率可能高于常规清髓预处理。同种异体SCT与自体SCT治疗FL的作用仍不确定。NCCN数据库回顾性分析发现，自体SCT的3年OS显著高于同种异体SCT（87% vs. 61%）。当然，对于耐药性更强的年轻患者，同种异体SCT仍然是复发FL的潜在治疗选择。然而，考虑到广泛的其他治疗选择，自体和同种异体SCT在FL中的应用频率均低于过去。
自体SCT可能对早期复发患者最有益。几项回顾性分析报告，该患者人群自体SCT后的5年OS为70%。国际血液和骨髓移植研究中心和国家淋巴护理研究生成的数据表明，早期治疗失败的患者接受早期自体SCT的5年OS高于未接受自体SCT的患者（73% vs. 60%）。
然而，随着CAR-T治疗在FL中的出现，自体SCT在早期复发中的作用将需要被重新评估，因为这可能最终是一个从CAR-T细胞治疗中获益更多的患者人群。
创新方案
目前已有许多治疗FL患者的新方法，包括单克隆抗体、个体基因型疫苗、免疫调节剂、激酶抑制剂和CAR-T细胞治疗。
有研究正在探索免疫刺激剂（包括IL2和CpG）可增强利妥昔单抗的活性。但迄今为止，对增强利妥昔单抗治疗效果的影响有限。另一个有希望的领域是主动免疫，主要集中在独特型蛋白作为抗原。有3项随机研究在滤泡性NHL患者诱导缓解后使用了与KLH偶联的独特型蛋白，但仅一项试验显示了PFS改善。然而，诱导化疗强度大，缓解必须持续至疫苗接种开始前12个月。基于这些研究，在FL中未进一步进行个体基因型疫苗接种。利用新抗原和其他方法的疫苗研究正在进行中。
B细胞激酶是FL治疗的合理靶点。靶向PI3和BTK的激酶抑制剂已被广泛研究。在复发和难治性FL患者中，idelalisib（一种PI3激酶δ亚型抑制剂）是研究的首个激酶抑制剂，ORR为57%，中位DOR为12.5个月。Copanlisib是一种静脉给药的PI3激酶泛Ⅰ类抑制剂，在复发FL中的缓解率与idelalisib相似。另外两种PI3激酶抑制剂duvelisib（靶向γ和δ亚型）和umbralisib的活性与idelalisib和copanlisib相似。事实上，idelalisib、copanlisib、idelalisib和 umbralisib最初都被FDA批准用于治疗复发/难治性FL。然而，除copanlisib外，目前所有药物均因CLL研究中死亡风险增加而自愿撤销FDA批准。
CHRONOS-3试验在复发惰性非霍奇金淋巴瘤（包括FL）中比较了copanlisib +利妥昔单抗与利妥昔单抗+安慰剂。结果中位PFS分别为21.5个月和13.8个月（统计学显著差异），但OS无改善。copanlisib +利妥昔单抗组中最常见的3级或4级不良事件为高血糖症和高血压，47%的患者发生治疗中出现的严重不良事件，而接受安慰剂+利妥昔单抗治疗的患者中有18%发生治疗中出现的严重不良事件。copanlisib组1例患者死于肺炎。一般而言，PI3激酶抑制剂的常见毒性包括感染、骨髓抑制和炎性毒性，如肺炎、肝炎和结肠炎。本文作者建议在CMV IgG阳性患者中预防机会性感染，如耶氏肺孢子虫，并监测CMV再激活。
PI3激酶抑制剂在B细胞恶性肿瘤中的未来应用仍不确定。鉴于Copanlisib已被获批用于既往接受过至少2种FL治疗的患者，且其他PI3K激酶抑制剂有安全性问题，本文作者通常保留copanlisib用于不适合或已用尽其他治疗选择的患者。
尽管在CLL、淋巴浆细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤中具有高度活性，但BTK抑制剂伊布替尼在FL中的活性有限（ORR 21%）。在既往接受过至少2种治疗（包括烷化剂和抗CD20抗体）的FL患者中开展的一项随机试验比较了泽布替尼和奥妥珠单抗联合治疗与 奥妥珠单抗单药治疗。泽布替尼和奥妥珠单抗联合治疗的ORR为68.3%，而奥妥珠单抗单药治疗的ORR为45.8%。联合治疗组的中位PFS为27.4个月，奥妥珠单抗单药治疗组为11.2个月。泽布替尼组房颤和大出血的发生率分别为0.7%和1.4%，而联合治疗组5.6%的患者和 奥妥珠单抗组9.9%的患者发生了导致死亡的治疗中出现的不良事件。阿卡替尼和奥妥珠单抗联合治疗也正在FL中进行研究。尽管BTK抑制剂联合抗CD20抗体的一些研究已经产生了有前景的结果，且这些联合治疗的研究以及非共价BTK抑制剂在FL中的研究正在进行中，但本文作者除临床试验以外未采用基于BTK抑制剂的疗法治疗复发FL。
TTAZEMETOSTAT（他泽司他）
EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，对生发中心形成至关重要。大约20%的FL携带EZH2活化突变，促进淋巴瘤增殖和免疫逃避。即使是EZH2野生型的FL也被假定依赖于EZH2促进生长和存活。
他泽司他是突变型和野生型EZH2的口服抑制剂，在一项开放标签非随机研究中对既往至少2种全身治疗后复发或难治的1-3B级FL患者进行了研究。患者接受他泽司他800 mg口服给药，每日两次，最长持续2年。将患者分为EZH2突变和EZH2野生型队列。EZH2突变队列中独立放射学审查的ORR为69%，EZH2野生型队列中为35%。EZH2突变队列的中位DOR为10.9个月，EZH2野生型队列的中位DOR为13个月，中位PFS分别为13.8个月和11.1个月。然而，尽管基于EZH突变状态的应答存在初始差异，但随后的倾向评分匹配分析表明，如果2组更接近匹配，应答率可能相似。美国FDA批准他泽司他用于治疗既往接受过至少2种治疗的复发或难治性FL成人患者，但前提是在有明确的EZH2突变或在野生型FL或EZH2状态未知的FL中没有令人满意的替代治疗。鉴于最近大多数PI3激酶抑制剂因安全性问题而退出市场，本文作者通常在考虑copanlisib前偏好他泽司他，但这仍然是一个有争议和需要积极研究的领域。
CAR-T细胞治疗
目前有2种抗CD19 CAR-T细胞产品获美国FDA批准用于治疗复发/难治性FL——agentislecleucel（tisa-cel）和axicabtagene ciloleucel（axi-cel）。在关键性ZUMA-5研究中，124例既往接受过至少2种FL治疗（包括烷化剂和抗CD20抗体）的FL患者接受氟达拉滨和环磷酰胺清淋，随后接受axi-cel。FL的ORR为94%，CR为77%。未达到中位DOR。在18个月时，估计保持缓解的患者比例为65.6%。最常见的3级或以上不良事件为血细胞减少（70%）和感染（18%）。7%的患者发生3级或更差的CRS，19%的患者发生3级或更差的神经系统事件。4例患者死于不良事件，其中1例被认为与治疗相关。
在关键性ELARA试验中，97例既往接受过至少2种全身治疗或自体SCT的复发FL患者在接受氟达拉滨和环磷酰胺清淋，接受了tisa-cel。第8周的ORR为86.2%，CR为69.1%。无3级或以上CRS，3.3%的患者发生3级或以上神经系统不良事件。未发生给药相关死亡。总体而言，1年PFS为67%，达到CR的患者为86%。既往治疗后24个月内疾病进展、高代谢性肿瘤体积和接受5线或5线以上既往治疗预示着更差的缓解。
目前还没有CAR-T细胞产品的头对头试验来明确比较疗效和毒性。CAR-T细胞产品的选择在很大程度上还是依赖于医生和机构的选择。
其他免疫治疗
Polatuzumab vedotin是一种抗体药物偶联物，目前已被美国FDA批准与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗复发/难治性DLBCL。在一小组复发FL患者中，polatuzumab vedotin和利妥昔单抗联合治疗的ORR为70%，CR为45%。Polatuzumab vedotin在联合来那度胺和利妥昔单抗治疗复发FL的试验中也显示出有利的活性。然而，polatuzumab vedotin目前尚无FDA批准的FL适应症，其使用应仅限于临床试验。
双特异性T细胞衔接器（BiTE）是结合恶性细胞表面靶标以及正常T细胞表面靶标（通常为CD3）的抗体。BiTE在复发/难治性B细胞恶性肿瘤（包括FL）中表现出极佳的活性。例如，在一项研究抗CD3/CD20 BiTE mosunetuzumab的Ⅱ期试验中，CR率为60%。44%的患者发生CRS，但主要为1级（26%）或2级（17%），通常仅发生在第一周期。未报告神经系统毒性或致死性不良事件。同样，在抗CD3/CD20 BiTE epcoritimab的Ⅰ/Ⅱ期试验中，FL患者的ORR为90%，CR为50%。59%的患者发生CRS，但均为1级或2级。最后，在Ⅰ/Ⅱ期试验中，在奥妥珠单抗治疗前期给予抗CD3/CD20 BiTE glofitimab的ORR为70.5%，FL为47.7%。3级CRS和神经系统事件的发生率较低。这些发现是极其令人鼓舞的，研究正在进行中，但到目前为止，还没有BiTE在FL获得监管批准。
总结
FL是最常见的惰性B细胞淋巴瘤。在大多数患者中，FL是一种慢性、无法治愈的疾病，但其自然史较长，生存期通常有数十年。一小部分患有局限期疾病的患者可通过放疗治愈。许多晚期疾病患者可以在没有疾病相关症状或并发症的情况下给予观察。对于需要治疗的患者，利妥昔单抗单药治疗或与联合化疗治疗非常有效，但仍不能治愈。最近的研究表明，来那度胺和利妥昔单抗在一线和复发患者中均是无化疗的替代方案。
根据既往治疗经验和DOR数据，大多数复发FL患者可接受抗CD20治疗，伴或不伴化疗。即使在没有明显EZH2突变的情况下，他泽司他也是后期治疗的一种选择。
由于在CLL研究中观察到PI3激酶抑制剂的死亡风险增加，除copanlisib以外，idelalisib、duvelisib和umbralisib已自愿退出市场，因此PI3激酶抑制剂在FL中的作用仍不确定。作者保留copanlisib用于已用尽其他治疗选择的患者。
化学免疫治疗后24个月内复发或既往接受过大量治疗的患者应转诊至专门医疗中心接受CAR-T细胞治疗或自体SCT的评估。同种异体SCT是高效的，但很少有必要，应保留用于已用尽包括CAR-T细胞在内的其他治疗选择的强化预治疗患者。
尽管FL的预后极佳，但该疾病在某些患者亚组中仍可能致死，组织学转化仍然是一个主要问题。
Eric Jacobsen.Follicular lymphoma: 2023 update on diagnosis and management.Am J Hematol . 2022 Sep 17. doi: 10.1002/ajh.26737
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