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Nature Medicine:ORR 44%!TCR-T新型细胞免疫疗法攻克实体瘤有潜力

2023年01月10日
整理:研值圈
来源:研值圈

T细胞受体基因工程改造的T细胞(T cell receptor-gene engineered T cells,TCR-T)疗法是以修饰T细胞为基础的肿瘤过继免疫治疗方法,可以凭借其对肿瘤特异性抗原的高亲和性识别能力,在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应。根据目前开展的相关临床试验,已经证明了TCR-T细胞疗法在治疗恶性黑色素瘤、骨髓瘤等恶性肿瘤中有显著疗效,具有很大的发展潜力。而在软组织肉瘤方面,其治疗效果有待进一步探索。

相关研究显示,TCR-T细胞疗法Afamitresgene autoleucel(afami-cel)在滑膜肉瘤(SS)Ⅰ期试验中表现出了良好的肿瘤缓解(NCT03132922)。该试验的初始数据已在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布。而2023年1月9日发表在Nature Medicine(IF=87.241)期刊上的更新数据显示,afami-cel在SS患者亚组中实现了44%的客观缓解率,而所有癌症类型的总体缓解率为24%。

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介绍

黑色素瘤相关抗原A4(MAGE-A4)是癌症/睾丸抗原MAGE蛋白家族的一员,在健康组织中的表达仅限于免疫豁免位点。MAGE-A4在包括SS、粘液/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)以及卵巢癌、尿路上皮癌、黑色素瘤和胃食管癌等多种实体瘤中高度表达。MAGE-A4在细胞内加工,产生肽片段与细胞表面的人类白细胞抗原(HLAs)共同呈递,形成低亲和力天然T细胞受体(TCR)识别较弱的表位。尽管免疫检查点抑制剂在一些MAGE-A4实体瘤(如黑色素瘤)患者中表现出良好的临床活性,但在其他肿瘤(如SS)中也可能无反应。

afami-cel是一种自体、特异性肽增强亲和力受体的T细胞疗法,通过慢病毒载体转导,表达针对由HLA-A*02呈递的MAGE-A4230−239肽的高亲和力和特异性TCR,GVYDGREHTV。已证明该TCR对多个常见HLA-A2等位基因上呈现的MAGE-A4肽具有有效反应。临床前评估表明,afami-cel可诱导针对多种HLA-A*02/MAGE-A4癌细胞的有效细胞毒性作用和效应细胞因子释放。

研究方法

这是一项在表达MAGE-A4的复发/难治性转移性实体瘤(包括SS、卵巢癌和头颈癌)患者中进行的多中心、剂量递增Ⅰ期试验。

主要研究目的是评估安全性和耐受性。主要研究终点包括TEAE、严重AE、DLT和检测具有复制能力的慢病毒(RCL)。次要研究终点包括经RECIST 1.1版确认的ORR、BOR、TTR、DoR、SD持续时间、PFS和OS。

研究结果

共有38例患者在研究中接受了afami-cel治疗,平均既往治疗线数为3。患者中58%为男性;92%的患者为白人,其余为亚裔。该研究纳入了16例滑膜肉瘤患者,9例卵巢癌,3例头颈部癌,食管癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和黏液样/圆细胞脂肪肉瘤各2例,胃癌和黑色素瘤各1例。

ORR(均为部分缓解)为24%(9/38),SS患者的ORR为44%(7/16),所有其他癌症患者的为9%(2/22)。

所有患者和SS患者的中位缓解持续时间分别为25.6周(95%CI:12.286,未达到)和28.1周(95%CI:12.286,未达到)。

所有患者(N=38,9种肿瘤类型)均发生≥3级血液学毒性;55%的患者发生细胞因子释放综合征(90%≤2级)。17例患者(45%)在afami-cel治疗后4周发生持续的血细胞减少。2例患者发生试验相关死亡。

探索性分析表明,afami-cel浸润肿瘤,具有干扰素-γ驱动的作用机制并触发适应性免疫应答。此外,afami-cel具有可接受的获益-风险特征,具有早期和持久的缓解,尤其是在转移性SS患者中。

总结

总之,本研究结果证实afami-cel耐受良好,且对于既往接受过异环磷酰胺治疗的转移性SS患者,afami-cel可能是一种有前景的治疗方法。

转移性SS的更多研究数据将在Ⅱ期SPEARHEAD-1试验中进行评估。针对一系列MAGE-A4上皮实体瘤的下一代T细胞疗法的研究也已经开始(NCT04044859和NCT04752358),该疗法具有增强的细胞溶解和免疫特性。


参考文献

David S. Hong, Brian A. Van Tine, Swethajit Biswas, et al; Autologous T cell therapy for MAGE-A4 solid cancers in HLA-A*02 patients: a phase 1 trial; Nature Medicine; https://www.nature.com/articles/s41591-022-02128-z#Abs1

责任编辑:Mathilda
排版编辑:Mathilda


               
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