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美国FDA过去20年间基于单臂临床试验批准肿瘤适应证的回顾分析

2023年01月09日

整理：研值圈

来源：研值圈

单臂临床试验（Single-arm trials，SAT）可较快为患者提供最新疗法。然而，基于SAT的药物适应证的批准仍有诸多挑战，并值得认真探讨。

来自美国FDA的药物评估和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）以及肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）的学者回顾了2002年1月1日至2021年12月31日期间，美国FDA基于SAT结果批准的176项抗肿瘤药物新适应证（包括恶性血液学疾病），讨论此方法的优势和挑战，评估SAT在肿瘤药物适应证批准中的价值。其具有重要的临床指导意义，并已于近期重磅发表于JAMA Oncology杂志。

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研究背景

SAT用于评估抗肿瘤药物安全性和有效性已有数十年的历史。20世纪70年代，美国FDA主要基于肿瘤缓解率（Response rates，RR）批准肿瘤药物。20世纪80年代，由FDA成立的肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）认为肿瘤药物的批准应该基于更直接的临床获益证据，如生存率的提高、患者生活质量的提高、身体机能或肿瘤相关症状的改善。在随后的几十年里，特定条件下基于SAT的药物批准，主要用于早期药物开发阶段初步安全性、活性和给药剂量的评估。近年来，更小分子生物标记物定义的人群中有更高水平早期疗效的增加，与SAT再次采用RR评估用于药物批准有关。

在传统模型中，Ⅰ期临床试验描述药物递增剂量的安全性，并评估药物在人体中的药理学特性。早期有效性证据可在Ⅰ期临床试验中进行初步探索，但需要进一步通过Ⅱ期临床试验加以确认后，才能开始更大规模的Ⅲ期临床试验。据观察，在过去几十年里，Ⅰ期临床试验的数量持续增加。在20世纪70年代和80年代，RR通常很低，低于5%，在90年代略微上升至约11%。随着精准医学和生物标记物的丰富，RR随着时间的推移而上升，当代早期试验通常有更强的基于持久RR的早期临床疗效证据，随后是更无缝的药物开发范式。一项分析表明，在过去25年以来进行的500多项Ⅰ期临床试验中，平均样本量增加了1倍多。鉴于早期试验中疗效的增强和安全性信息的积累，SAT已被用于FDA的药物适应证批准，特别是加速批准（Accelerated approvals，AA）。

肿瘤RR是肿瘤的一个独特的关键终点，允许在SAT中用于疗效的评估。由于肿瘤是一种持续进展的疾病，通常不会自行消退，因此用RR衡量的肿瘤负担的减少可能与药物活性有关，而不是与疾病的自发消退、安慰剂效应或其他混杂因素有关。患者和医生都认为肿瘤负荷的大幅持续降低是具有临床实践意义的，因为肿瘤负荷的增加被认为与治疗耐药和方案改变有关，而肿瘤负荷的减少可能与巨块型肿瘤或涉及敏感解剖结构和器官系统肿瘤相关症状的改善有关。RR是客观、定量和可验证的指标，与其他常用于肿瘤试验的疗效评估指标[如无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）]相比更可靠，样本量更小。时间-事件终点，如PFS和OS，对疾病和其他临床特征基线差异的敏感性，需要进行随机临床试验（Randomized clinical trials，RCT）。

研究方法

研究人员在FDA数据库中确定了从2002年到2021年所有恶性血液学疾病和肿瘤相关药物和生物制品的批准，选择其中主要基于SAT的批准适应证。数据来源包括批准信、美国处方信息和来自FDA电子记录系统的临床审查文件。从每个批准的源文件中提取以下信息：批准日期、适应证、新分子实体药物（New molecular entity，NME）或原始生物或补充批准、批准途径[AA或常规批准（traditional approval，TA）]、AA状态（临床效益验证、未验证或退出市场）、评估终点、药物类别和作用机制、批准线数/疾病设计以及疾病设计的关联生物标志物（如果具有关联性）。

RR的定义包括实体肿瘤缓解评估标准、实体肿瘤标准、完全缓解率、血液学缓解（如主要细胞遗传学缓解和主要分子缓解）和其他标准（如国际骨髓瘤工作组标准和Lugano标准）。

研究结果

在2002年1月1日至2021年12月31日期间，FDA共批准了563项新适应证。其中，176项（31%）是基于SAT。其余387项新适应证中，87项（49%）为NME或原始生物制剂，89项（51%）为补充适应证（表 1; 图1）。

表1. 2002-2021年，基于单臂试验批准的肿瘤适应证

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图1. 2002~2021年间每年基于SAT的肿瘤药物的批准情况

RR是SAT作为获批依据的最常见的研究终点[176项中有173项（98%）；另外3项为无RR终点的批准]。缓解的持久性经常被用来支持RR。对于3年无事件生存率，可获得患者水平的历史对照数据，并且该药物已在相关生物学疾病中确立了临床获益；去势率、血浆睾酮被认为是评估促性腺激素释放激素类似物效果的有效替代终点；对于肿瘤缩小至少50%或停用所有抗高血压药物至少6个月，高血压的降低似乎与肿瘤活性的降低有关，并得到了既定肿瘤反应标准下评估的RR的支持。

在176项基于SAT获批的新适应证中，116项（66%）为AA，60项（34%）为TA。在116项AA中，45项（38%）满足临床获益验证的上市后要求，并转换为TA，61项（52%）尚待获益验证，10项（9%）已退出市场。在45项已证实有效的AA中，29项（64%）在治疗线数、生物标志物富集状态和其他试验特征方面不同于原始SAT的入组患者。在61项有待验证的AA中，56项（92%）在此前5年内获得批准（2021年16项、2020年21项、2019年4项、2018年6项和2017年9项），截至2021年12月31日仍在进行验证性试验。

基于SAT批准的药物中，67项（38%）为激酶抑制剂，39项（22%）为免疫检查点抑制剂，70项（40%）为其他作用机制的药物，包括ADC、细胞毒性药物和非检查点抑制剂单抗等。

几乎所有基于SAT的批准[176项中的174项（99%）]均为针对晚期或转移性疾病，并且大多用于至少一线以后的治疗。26%为≥一线治疗，49%为≥二线治疗，20%为≥三线治疗，4%为≥四线治疗，1%为≥五线治疗。2项（1%）针对局限期疾病：分别是丝裂霉素（低级别上尿道上皮癌）和帕博利珠单抗（卡介苗抗体无反应的高危非肌肉浸润性膀胱癌）。

表2提供了几项基于SAT并采用TA批准的例子。安全性须评估为良好，某些基于TA批准的适应证是针对已批准的具有良好安全性的药物。虽然不需要进行验证性试验来确定TA批准药物的有效性，但FDA仍保持常规药物警戒措施，以确保药物上市后的有效性和安全性。

表2.FDA基于单臂试验的肿瘤临床试验传统批准

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SAT可认为是重要的适应证批准的证据来源之一，但必须考虑到这种方法的局限性（Table 3）。由于SAT没有对照组，因此将药物不良事件与潜在癌症或其他原因相关不良事件区分可能变得较为复杂。在药物开发过程中，在SAT毒性作用的描述不充分情况下尽可能获得最高RR的方式在评估总体效益-风险中具有重要意义。

表3. 单臂和随机试验设计的获益和局限性

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总结

我们正处于肿瘤药物开发的快速发展时期，在比过去短得多的时间内，为治疗方案有限或无治疗选择的肿瘤患者提供了合适的治疗方案。随着对癌症生物学的不断了解，我们开发出了更具针对性的试验性药物，这些药物可选择最有可能获益的患者，在较小的生物标志物分层人群中，这些药物通常与持久RR相关。虽然SAT被证明可作为评估和批准癌症疗法的有价值工具，但鉴于其存在的局限性，目前RCT仍为首选。

参考文献

Agrawal S, Arora S, Amiri-Kordestani L, et al. Use of Single-Arm Trials for US Food and Drug AdministrationDrug Approval in Oncology, 2002-2021. JAMA Oncol. 2022 Dec 29. doi:10.1001/jamaoncol.2022.5985.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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