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人工智能如何精准区分HER2低表达？

2022年12月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌在女性中的死亡率是最高的，其标准治疗因乳腺癌亚型而异，HER2+乳腺癌的特点是 HER2 基因的过度表达，通常伴随着 HER2 扩增子的其他基因突变，如 GRB7， PGAP3，和一定程度上的 TP53，这均会促进肿瘤增殖^[1]。靶向抗HER2疗法的出现降低了HER2阳性乳腺癌的死亡率。尤其是新型ADC疗法的出现，进一步改善了HER2+乳腺癌患者的生存，且在HER2-乳腺癌患者中显示出有希望的疗效。

传统HER2表达的检测主要依赖免疫组织化学 (IHC)，IHC 可以在视觉上标记具有高浓度特定抗原（蛋白质）的组织部分，以便进行显微镜检查。IHC 试剂是标记（染色或荧光）剂和结合特定靶抗原的抗体的组合。它被广泛用于诊断肿瘤的恶性程度和确定癌症的基因组亚型以进行精准治疗。
相比之下，苏木精和伊红 (H&E) 染色是通用的，因为它主要增加了组织的一般嗜碱性细胞核和嗜酸性基质区域之间的视觉差异，以揭示空间结构，如细胞核和腺体的形状。虽然各种 IHC 面板的成本和可用性因目标蛋白质的不同而有很大差异，但 H&E染色价格低廉且无处不在。
鉴于IHC以及FISH基因检测等方法最初是为准确检测 HER2 3+ 而开发的，因此它们检测低水平和超低水平 HER2 的灵敏度和稳健性值得怀疑。最近，有学者描述了一种深度学习算法^[2]，该算法可以根据使用乳腺癌的扫描 H&E 全幻灯片图像 (WSI) 进行的训练来检测 HER2 表达的特征，其中可以使用 HER2 的 IHC 和 mRNA 表达水平。在这里，我们报告了我们的算法在两个独立的乳腺癌队列中的应用。

方法：

本研究基于 H&E 染色的整张幻灯片图像中浸润性乳腺癌的识别开发了一个模型，然后通过计算神经网络和多实例学习进行训练，将病例二元分类为 HER2“阴性”和 HER2“表达”（低） . 对于训练，真阴性被定义为具有 HER2 IHC-0 和 mRNA 水平 < 7.6。 HER2-低表达病例定义为 IHC1+/2+ 和 mRNA >9。 mRNA >7.6 的 IHC-0 病例被排除在训练队列之外。
生成的模型，命名为HER2Complete，能够区分 HER2 阴性病例和 HER2 低病例，AUC 为 0.91 (+/- 0.08)。这里研究者使用 Her2Complete 将 HER2 分两部分进行评估。其他队列包括分别来自 MSK 队列和 TCGA 队列的 901 例 ER+/HER2 IHC-0 和 52 例 HER2 IHC 0+ 乳腺癌。对于 TCGA 队列，检索了伴随的转录组学数据 (RNASeq) 作为 HER2 mRNA 表达的参考，“HER2 表达”定义为 HER2 的 RNASeq 表达大于三个未在乳腺中表达的参考基因表达的几何平均值的第 90 个百分位数组织（TTN、MUC13、OR10A6). TCGA 队列中小于此参考截止值的值被认为是“HER2 未表达”。

结果：

在来自 MSK 队列的 901 个 IHC-0 测试案例中，该模型将 82 个确定为“阴性”，而发现 819 个具有 HER2 表达特征（HER2低表达）。在 MSK 队列中的 82 例阴性病例中，除 13 例外，其余均表达 mRNA 水平 < 9，786/819 例 HER2低表达病例表达 mRNA 水平 > 8。在 TCGA 队列中的 52 例 IHC 0+ 病例中，根据研究者参考的 RNASeq 表达截止值，33 例属于“HER2 零表达”。研究模型将这 33 例中的 15 例确定为“阴性”，而根据研究者的截止值“表达”的 IHC 0+ 和 HER2 的 19 例 TCGA 病例中的 15 例被模型确定为“HER2低表达”。

结论：

传统上，病理检查结果的判定往往需要经验丰富的病理医生进行，无法在临床环境中大规模推广。而近年来，可以自主学习的深度神经网络产生了前所未有的图像分类准确性，并且在不到十年的时间里快速发展。同时随着数字扫描仪的发展，可用于使用深度学习计算病理学的数字化整张幻灯片图像 (WSI) 的数量已成倍增长。这使得计算机视觉模型的出现能够弥补专业病理学家不足的缺陷。在本研究中，研究者基于对常规制备的 H&E 切片的 WSI 分析的 AI 工具可以预测乳腺癌中的 HER2 状态。这项工作需要使用治疗反应数据进行进一步研究，以证明具有低水平 HER2 表达形态学特征的病例会对 ADC 产生反应。

CN-107555
有效期至：2023-12-29

参考文献

1. Dai X, Chen A, Bai Z. Integrative investigation on breast cancer in ER, PR and HER2-defined subgroups using mRNA and miRNA expression profiling. Sci Rep. 2014 Oct 23;4:6566.
2.Gerard Oakley III, Jorge Reis-Filho, David Klimstra, et al. Deep learning-based assessment of HER2-low expression on breast cancer H&E digital whole slide image.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Cindy.W

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

2023年01月01日

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冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

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IHC 试剂是标记（染色或荧光）剂和结合特定靶抗原的抗体的组合。