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中国乳腺癌患者DNA损伤修复基因种系突变综合分析

2022年12月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌现已成为全球范围内发病率最高的恶性肿瘤，得益于乳腺癌的分类治疗模式，其总体预后在近年来有所改善。目前临床上对乳腺癌的分类治疗主要基于其病理学分子分型，即根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况将乳腺癌分为激素受体阳性型、HER2过表达型和三阴性乳腺癌（TNBC）。与此同时，随着测序技术的发展和多组学研究的兴起，基于传统分子分型的分类治疗显现出一定的局限性。尤其对于TNBC 而言，尽管具有侵袭性较强、复发及远处转移率高的共同特征，但其基因突变谱和分子生物学特征存在着高度异质性，因此，仍需要确立更精准的分型或寻找针对性靶点来指导临床治疗^[1]。DNA损伤修复（DDR）是近年来乳腺癌治疗研究的热门靶点之一^[1]。为了揭示中国人群乳腺癌患者的DDR基因种系突变特征，广东省人民医院廖宁教授团队开展了一项研究^[2]，该研究显示，我国乳腺癌患者频率较高的有害突变为BRCA1、BRCA2、FANCA、PMS2、NTRK1、PALB2和RECQL4；且与无DDR通路VUS突变的患者相比，DDR通路VUS突变的乳腺癌患者更可能从新辅助治疗中获益。该研究成果成功亮相于2022年第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，在世界舞台上发出了独特的中国之声。

研究背景：

DDR通路负责DNA损伤后的识别、信号转导和修复，并通过协调细胞周期进程减少DNA 损伤被传递至下一代子细胞的可能。DDR功能的失活可导致细胞突变的累积和基因组不稳定性的增加，在癌症发生的早期发挥着关键作用^[1]。目前，DDR成为抗肿瘤药物的热门研发靶点之一，相关靶向药物的研发正在如火如荼的进行中，其中，PARP抑制剂为乳腺癌治疗领域研究进展最快的DDR靶向药物，而由于PARP抑制剂面临耐药等问题，除PARP抑制剂外，研究者进一步探索了DDR通路上的其他靶点，如ATM抑制剂、 ATR抑制剂、CHEK1抑制剂及WEE1抑制剂等（尚多处于临床研究阶段）^[1]。然而关于中国人群DDR基因种系突变特征，尤其是意义不明变异（VUS）缺少综合性分析。本研究旨在全面揭示中国人群乳腺癌DDR胚系突变特征，并根据临床观察初步探索了其突变状态对新辅助治疗的指导作用^[2]。

研究方法：

本研究入组了2021年4月至2022年5月在广东省人民医院组织学确诊的341例乳腺癌患者，并对DNA样本进行了102基因panel检测（涵盖50个DDR基因）。研究人员根据《ACMG/AMP基因变异分类标准与指南》，将检测到的基因变异按照“致病的”、“可能致病的”、“意义不明确的”、“可能良性的”和“良性的”进行分类。在该研究中，研究人员将“致病的”和“可能致病的”变异定义为有害突变，并收集了患者的临床资料，重点分析DDR有害基因突变和VUS变异与发病年龄、家族史、新辅助治疗的关系^[2]。

研究结果：

研究最终共纳入341名乳腺癌患者，患者的中位年龄在首次诊断为乳腺癌时为48岁（20-89岁）。共47名患者（13.78%）携带21个癌症易感基因的有害变体，其中16个为DRR[包括BRCA2（n=18）、BRCA1（n=7）、FANCA（n=4）、PMS2（n=4）、PALB2（n=2）、RECQL4（n=2）、PALB2（n＝2）等]。诊断时年龄较小（小于40岁）与DDR通路中的有害突变显著相关（P=0.02）。在238名（69.79%）患者中至少发现了一种VUS^[2]。
排在前5位的DDR VUS基因是FANCM（n=21）、ATM（n=20）、RAD54L（n=17）、FANCD2（n=15）和ATR（n=14）。乳腺癌或卵巢癌家族史与DDR通路中的VUS种系突变显著相关（P=0.039）。有趣的是，研究人员还发现，具有DDR通路VUS突变的患者更可能在新辅助治疗后实现病理完全缓解（pCR）^[2]。

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研究结论：

本文全面了解了我国乳腺癌患者DDR胚系突变情况，并分析了临床特征与DDR胚系突变状态的关系。该研究发现，DDR突变在中国乳腺癌患者中广泛存在。有乳腺癌或卵巢癌家族史的患者更有可能携带DDR突变。此外，携带DDR通路VUS 变异的患者可能受益于新辅助治疗。因此，DDR通路基因中的VUS胚系突变也许可作为潜在预测乳腺癌新辅助治疗疗效的生物标志物^[2]。

CN-108020
有效期至：2023-12-28

参考文献

[1] 金奕滋,林明曦,张剑. DNA损伤应答缺陷作为乳腺癌治疗靶点的研究进展. 中国癌症杂志 2022, 32 (1): 61-67.
[2] Ning Liao,et al.Comprehensive analysis of DNA damage repair gene germline mutations in Chinese breast cancer patients. 2022 SABCS (P5-12-06) .

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Polin

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

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