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HER2低表达乳腺癌新希望！针对17p染色体丢失的新型靶免疗法光芒初显

2022年12月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

临床上，人类表皮生长因子受体2（HER2）低表达乳腺癌一直面临严峻的挑战主要是因为缺乏实用的药物靶点。同时，由于此类患者癌细胞表面HER2蛋白水平低，HER2靶向治疗对这种疾病的临床疗效往往较差。
此前，癌症基因组学分析表明，17p 号染色体的杂合缺失是多种类型人类癌症常见的遗传现象^[1]。在 17p 缺失区域内包含了肿瘤抑制因子TP53，其缺失或突变一直被认为是原发性致瘤驱动因素。然而，除了TP53外，这一区域还包括多达 908 个基因和 346 个蛋白质编码基因。至于除了TP53之外的基因缺失，是否影响肿瘤发生，目前尚不清楚^[2]。
POLR2A基因邻近TP53，同样处于17p染色体区域，它主负责要编码 RNA 聚合酶 II (RNAP2) 复合物的催化亚基^[3]。由于 RNAP2 负责 mRNA 合成，这是细胞存活所需的基础功能，因此完全抑制POLR2A基因对任何类型的细胞都是致命的。但POLR2A杂合缺失在癌细胞中，对细胞增殖和存活的影响微乎其微。这意味着，在癌细胞中靶向POLR2A，全面抑制POLR2A基因功能，或许是一种有希望的疗法。
近日，有学者针对POLR2A开发了一种全新的靶向免疫治疗药物，在临床前研究中^[4]，证实了新型靶免疗法，可以有效改善17p 杂合缺失 HER2低表达乳腺癌生存。

17p 杂合缺失非常常见，且和乳腺癌的免疫反应不佳密切相关

TP53和 17p的杂合缺失在人类癌症中非常常见，因此临床上众多学者一直试图开发一种全新的疗法来靶向17p杂合缺失的乳腺癌。为此，研究者首先评估了来自癌症基因组图谱 (TCGA) 和乳腺癌国际联盟分子分类学 (METABRIC) 队列的各种基因组属性在乳腺癌遗传图谱上的分布。
结果发现，在最常见的染色体扩增和缺失事件中，17p 的杂合丢失发生在 51.6% 的人类乳腺癌中。其中，HR+乳腺癌患者发生率约为31.9%，TNBC患者发生率约为41.9%，HER2+乳腺癌发生率约为44.4%。这意味着，17p 的杂合缺失与患者疾病亚型无关。
临床数据分析显示，17p杂合缺失往往与乳腺癌尤其是TNBC患者的不良预后密切相关。为了解 17p 杂合缺失的生物学相关性，研究者系统分析了 17p完整与 17p缺失 TNBC 病例中的基因表达谱。结果显示，17p杂合缺失 TNBC 中，细胞周期调节、DNA 复制和细胞代谢途径相关基因表达明显上调，而免疫反应和肿瘤抑制相关基因明显下调。
针对患者肿瘤组织的进一步分析发现，17p杂合缺失 TNBC 患者肿瘤组织中浸润性 CD8 + T 细胞数量明显减少。同时，一系列 T 细胞活性和亚型生物标志物的综合免疫分析表明，与 17p完整的 TNBC 相比，17p杂合缺失患者T细胞活性标志物显著下调。这些结果一致表明，17p 丢失可能与乳腺癌免疫抑制或肿瘤逃逸密切。

新型ADC药物可以有效杀死17p杂合缺失HER2低表达乳腺癌

来自于天然化合物的α-鹅膏蕈碱，是针对POLR2A 的高度特异性抑制剂。研究者利用α-鹅膏蕈碱偶联曲妥珠单抗 (T-Ama)成功开发除了一种全新的ADC药物，以治疗HER2低表达乳腺癌，尤其是TNBC。
为此，研究者首先确定了同时存在 17p 杂合缺失以及 HER2 低表达的 TNBC 患者比例。TCGA 乳腺癌数据集分析表明，32.2% 的 HER2低表达TNBC（HER2 1+ 和 2+）患者存在 17p杂合缺失。
为了合成 T-Ama，研究者将具有稳定接头的 α-鹅膏蕈碱化合物与曲妥珠单抗重链 265 位引入的半胱氨酸残基共价结合。在临床前研究中，T-Ama 显示出与曲妥珠单抗与 HER2 表达细胞系相同的结合能力。
为了评估 T-Ama 的靶向特异性和肿瘤细胞杀伤功效，研究者提取了一组 17p完整和 17p杂合缺失细胞系。结果发现，17p 的杂合缺失导致 POLR2A 表达降低从而使癌细胞对 α-鹅膏菌素的敏感性显著增加，这也与之前关于其他类型癌症的报告一致。
在 17p完整细胞系中，T-Ama 的肿瘤细胞杀伤活性取决于细胞表面 HER2 的表达。尽管 HER2 +细胞系对 T-Ama 或 T-DM1 的治疗表现出高度敏感性，但HER2低表达的 17p完整细胞系对这两种 ADC 均不敏。这一结果表明， HER2 表达是 17p完整乳腺癌细胞对基于曲妥珠单抗的 ADC 治疗反应的主要因素。相比之下，T-Ama 对 HER2 低表达的 17p杂合缺失乳腺癌细胞的细胞毒性明显高于 T-DM1。
为了排除跨细胞系的遗传差异，研究者还利用CRISPR敲除了17p完整细胞系上的的17p序列，结果，原本对T-Ama治疗不敏感的HER2低表达TNBC细胞系，又恢复了敏感性。

T-Ama 在抑制 17p丢失/HER2 低表达 TNBC 生长方面表现出比上市ADC更好的活性

为了进一步验证T-Ama的疗效，研究者利用HER2低表达 17p完整或 17p杂合缺失的 HS578T 细胞系建立了小鼠肿瘤模型。通过独立的病理分析，小鼠肿瘤的 HER2 表达水平评分为 1+。
研究显示，在携带 17p完整/HER2低表达肿瘤的小鼠中，2 mg/kg 剂量的 T-Ama 治疗并未减轻肿瘤负荷或延长生存期。相反，T-Ama 治疗抑制了17p杂合缺失/HER2 低表达小鼠肿瘤的生长，且延长了其存活期。不过，目前已上市的ADC药物对 HER2 低表达的17p完整或 17p杂合缺失肿瘤均未显示出任何显著活性。这表明，T-Ama 在杀死 17p 缺失的 HER2低表达乳腺癌方面表现出卓越的疗效。
就 T-Ama 毒性而言，在 T-Ama 或目前已上市ADC治疗组中未观察到系统性不耐受迹象，例如异常死亡、体重变化或组织组织学变化。同时，使用T-Ama (8.0 mg/kg) 后，小鼠肝脏相关生化参数（包括天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和碱性磷酸酶 (AP)）没有显著变化。

α-鹅膏蕈碱还可诱导乳腺癌细胞系中的免疫原性细胞死亡

α-鹅膏蕈碱可以通过细胞凋亡诱导细胞死亡，于是，研究者试图确定 α-鹅膏蕈碱是否可以诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)。ICD 是一种细胞死亡形式，可通过树突状细胞 (DC) 诱导有效的抗肿瘤免疫反应并随后激活特异性 T 细胞反应。
为此，研究者检查了 α-鹅膏蕈碱治疗是否在 HER2低表达乳腺癌细胞中引发 ICD 特征性损伤相关分子模式 (DAMP)。由于ICD可以诱导 I 型干扰素 (IFN) 的分泌，后者以自分泌方式作用于癌细胞，从而增加其免疫原性潜力。同时，ICD 还会引起病原体反应样趋化因子的释放。
因此，研究者检测了α-鹅膏蕈碱治疗后细胞 I 型干扰素和干扰素刺激基因（MX1、OAS2和RSAD2）的诱导，以及病原体反应样趋化因子基因表达情况。数据显示α-鹅膏蕈碱处理后显著诱导了乳腺癌细胞中相关基因的 RNA 表达。
鉴于在 T-Ama 中观察到 α-鹅膏蕈碱的免疫活性，研究者推断 T-Ama 可以诱导有效的抗肿瘤免疫反应，并且 T-Ama 治疗与免疫检查点阻断疗法的联合可能有助于控制 HER2低表达乳腺癌的肿瘤负荷。
在小鼠肿瘤模型中，研究人员证实，针对17p杂合缺失HER2低表达乳腺癌，单独使用PD-1 阻断治疗产生的抗肿瘤活性较小，但单独使用 T-Ama (5 mg/kg) 治疗可明显抑制肿瘤生长。然而，T-Ama 联合 PD-1 阻断治疗可以显示出更强大的抗癌活性，显著延长了小鼠的生存。
为了检查 T-Ama 诱导的免疫学变化，研究者在肿瘤植入后 30 天采集乳腺肿瘤进行质谱细胞术 (CyTOF) 分析。结果与 PD-1 抗体单药治疗或对照治疗相比，T-Ama 单独治疗或与 PD-1 抗体联合治疗导致免疫细胞浸润增强，尤其是 CD8 + T 效应细胞和常规 CD4 + T 细胞，表明治疗促进了抗肿瘤免疫微环境。

总结

HER2低表达乳腺癌是一种分子多样性和临床异质性的疾病，TNBC 在癌症治疗方面尤其具有挑战性。TNBC 患者不能从激素或基于HER2的靶向治疗中获益，因为这种类型的癌症既不表达 ER 或 PR，也不产生高水平的 HER2 蛋白。手术和化疗，单独或联合，一直是大多数患者唯一可用的治疗选择。
本研究成功开发了一种针对17p 杂合缺失的TNBC新型靶向免疫治疗方法，并初步证实了其疗效和安全性。鉴于 HER2低表达 TNBC 中 17p 杂合缺失的频率很高，这一研究结果无疑给HER2低表达乳腺癌患者带来了新的希望。无论是作为单一药物或与免疫检查点阻断剂联合使用，T-Ama 在治疗 HER2低表达乳腺癌患者方面均显示出良好的疗效。

CN-107552
有效期至：2023-12-28

参考文献

1. Chen LC, Neubauer A, Kurisu W, et al. Loss of heterozygosity on the short arm of chromosome 17 is associated with high proliferative capacity and DNA aneuploidy in primary human breast cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88(9):3847-3851.
2. Liu Y, Chen C, Xu Z, et al. Deletions linked to TP53 loss drive cancer through p53-independent mechanisms. Nature. 2016;531(7595):471-475.
3. Li Y, Liu Y, Xu H, et al. Heterozygous deletion of chromosome 17p renders prostate cancer vulnerable to inhibition of RNA polymerase II. Nat Commun. 2018;9(1):4394. Published 2018 Oct 22.
4. Li Y, Sun Y, Kulke M, et al. Targeted immunotherapy for HER2-low breast cancer with 17p loss. Sci Transl Med. 2021;13(580):eabc6894.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Polin

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

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