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【West East Top ALK】苏春霞教授对话Tejas Patil教授，共话国内外ALK阳性非小细胞肺癌临床诊疗

2023年02月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着eXalt3研究亚裔人群的数据公布，晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者开启了“慢病化”管理的模式，国内医生面对临床上众多治疗选择，应如何进行排兵布阵？【肿瘤资讯】邀请同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授和科罗拉多大学Tejas Patil教授，分享并探讨了ALK阳性NSCLC诊疗经验与进展。

专家介绍

苏春霞

主任医师、教授、博士生导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科/内科教研室副主任
上海市优秀学术带头人
中华医学会肿瘤分会青年委员
USCACA美中抗癌协会执行委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO患者教育专委会副主委
中国临床肿瘤学会CSCO转化专委会副秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO免疫治疗专委会常委
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会常委兼秘书长
Biological Procedures Online 副主编
《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》执笔专家
《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》执笔专家
上海市《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》执笔专家

Tejas Patil

教授

科罗拉多大学奥罗拉分校肿瘤内科胸腔肿瘤学助理教授
落基山肿瘤学会 (RMOS) 当选主席
西南肿瘤协作组 (SWOG)肺指导委员会委员
美国国家综合癌症网络 (NCCN) 肺指导委员会委员
美国临床肿瘤学会 (ASCO) 委员
美国癌症研究协会 (AACR) 委员
国际肺癌研究协会 (IASLC) 委员
国家综合癌症网络 (NCCN) 委员
欧洲肿瘤学会 (ESMO) 委员

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ALK TKI三代同堂

一线治疗应针对药物功能精确选择

苏春霞教授：ALK TKI已经从一代发展为目前二、三代ALK TKI同堂的境地，临床上对ALK阳性患者的一线治疗选择有不同的观点。ALK阳性患者的一线治疗应如何选择？

Tejas Patil教授：
从一代ALK TKI克唑替尼开始，我们对ALK 领域不断探索并对ALK阳性患者的生物学特性及药理学特性有了更深入的认识。
克唑替尼最大的缺陷是其对CNS的穿透性有限，正基于此，促进了新一代药物的研发；目前ALK TKI领域的问题主要是耐药后继发的ALK基因突变，比如ALK G1202R突变，一旦发生则会导致阿来替尼治疗失败，由此诞生了三代ALK TKI；而三代药物洛拉替尼最大的优势在于其大环酰胺结构便于穿透CNS，同时兼有克服ALK基因突变的能力。因此针对患者的一线治疗应用场景，我们应该对药物的功能进行区分，而不是按照药物的generation。

ALK TKI耐药伴随MET扩增

联合MET TKI治疗ALK耐药或可实现

苏春霞教授：克唑替尼被排除在一线治疗了吗？

Tejas Patil教授：值得关注的是，克唑替尼具有其他ALK TKI没有的优势——克唑替尼也是一个MET TKI，这也是它最初被开发的原因。目前，在二、三代ALK TKI耐药的患者中都观察到MET基因扩增，对于ALK TKI耐药的患者，我们或许可以采用ALK TKI联合MET TKI的治疗策略。在2022年ESMO大会上，我们报道了一项MET TKI联合奥希替尼用于EGFR TKI治疗后耐药的II期研究数据，或许在ALK TKI耐药的患者中也可以采用类似的联合治疗策略。

二代ALK TKI疗效与安全性兼备

高CNS穿透能力药物需逐步加量

苏春霞教授：洛拉替尼具有非常强的CNS穿透性，在临床应用时，我们是否应该告知患者及其家属关于这一药物的优/劣？您如何评估一线治疗时推荐二代ALK TKI还是三代ALK TKI？

Tejas Patil教授：推荐合并高脑转移负荷的患者接受洛拉替尼一线治疗。虽然二代ALK TKI也具备良好CNS穿透能力，但脑转移负荷是一个严重影响患者生活质量的问题，需要首选CNS穿透能力最好的药物。如果＞50%脑组织合并肿瘤转移，还需考虑是否进行全脑放疗。对于合并软脑膜转移的患者，也优先推荐洛拉替尼作为一线治疗。

洛拉替尼的神经毒性是一个非常特殊的问题，需要和患者认真沟通。Dagogo-Jack教授近期发布在JCO的一篇论文针对洛拉替尼神经毒性的诱发因素进行了深入探讨，脑放疗方面，文章没有将立体定向放疗和全脑放疗进行区分，但全脑放疗的患者可能会出现更严重的神经毒性。非常有意思的是，既往是否合并精神疾病和抗精神病药物的使用也与洛拉替尼引发的神经毒性相关。此外，洛拉替尼的毒性和剂量呈明显相关，在临床实践中通常采用逐步加量的治疗策略。由最低剂量逐步加量至100mg，患者不能耐受后将其剂量调整至恰当的可耐受剂量。

对于其他的患者，我会告知三代药物的不良反应。综合药物疗效和不良反应，很多医生会优先推荐二代ALK TKI而非三代，这是因为二代ALK TKI没有非常严重的神经毒性。

免疫治疗对ALK阳性NSCLC无意义

PD-L1表达无法预测疗效

苏春霞教授：目前PD-（L）1单抗在临床实践中应用非常广泛，很多中国的患者都对免疫治疗非常感兴趣，对于ALK阳性的NSCLC患者，免疫治疗是否有意义？

Tejas Patil教授：目前关于免疫治疗用于ALK阳性患者的疗效数据千差万别。此前，一项法国研究评估了ALK阳性NSCLC患者接受免疫单药治疗的疗效，结果显示的有效率非常低。在ALK阳性的患者中我们观察到一个非常有趣的现象，既往在EGFR阳性的患者中也有报道。80% ALK阳性患者伴有PD-L1表达。但临床上不能根据患者PD-L1表达水平来预测其免疫疗效。目前，关于ALK阳性的患者的PD-L1阳性率高达80%的原因仍然未知，可能是因为下游的肿瘤信号基因活化导致。但要强调的是，目前在ALK阳性患者中，PD-L1表达不能预测免疫治疗的疗效。

专家总结

苏春霞教授：

应对ALK TKI的功能进行区分，而不是按照一/二/三代。临床应重点关注的全程管理，其中比较重要的一环是ALK 阳性患者的脑转移的管理，无论是基线脑转移的治疗，还是预防脑转移的作用。二代和三代的ALK TKI是主要的一线治疗药物，因为克唑替尼的入脑疗效较差；
三代TKI洛拉替尼对二代ALK TKI耐药后出现的G1202R突变有一定的治疗能力。ALK阳性的患者一线优先选择二代或三代TKI。但二代、三代ALK TKI都具备良好CNS穿透能力的情况下，应根据药物可及性、临床疗效、不良反应进行合理选择。三代TKI的神经毒性是需要额外关注，尤其需要提前告知患者和家属；
PD-（L）1单抗在大部分ALK阳性患者中是没有应用场景的。ALK阳性患者绝大部分是冷肿瘤，在ALK TKI如此高效低毒的情况下，PD-（L）1在绝大部分患者中是没有应用场景的；
国内ALK TKI临床一线优选——恩沙替尼。最近，恩沙替尼在亚裔人群当中的疗效和安全性的数据也首次发布。研究入组了 140 例中国患者，占亚裔总人群的93%。换言之，这是目前为止国内患者样本量最大的ALK阳性NSCLC一线证据。对于罕见靶点ALK来说，研究结果和样本量的多少息息相关，

中位随访时间 35.6 个月，在基线无脑转移的患者中，独立评审委员会评估的中位 PFS还没有达到，而研究者评估的中位PFS已高达 47.1 个月。基线有脑转移的患者中，恩沙替尼的独立评审委员会评估的中位的 PFS 为 23.9 个月；
亚裔ITT总体人群中，恩沙替尼的独立评审委员会评估的中位PFS为 41.5 个月；
基线无脑转移人群的四年的OS率达到了75.7%，其五年的OS率也值得期待，超过 5 年的强效数据也意味着这部分患者真正实现了慢病化管理；
安全性方面，未见新的安全性信号出现，整体安全性和总体人群一致。

责任编辑：肿瘤资讯-ty
排版编辑：肿瘤资讯-myc

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