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HER2低表达乳腺癌人群：能否成为HER2阴性与HER2阳性之外潜在的乳腺癌新亚组？

2022年12月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

人类表皮生长因子受体2（HER2）低表达乳腺癌是指HER2免疫组化（IHC）1+或IHC2+且原位杂交（ISH）阴性的乳腺癌，约占乳腺癌患者的40-50%^[1]。既往治疗乳腺癌的抗HER2药物往往对HER2低表达患者无效，姑息性化疗是HER2低表达患者主要的治疗方式^[1]。然而，新型抗HER2药物（抗体-药物偶联物，如T-Dxd）在HER2低表达的肿瘤中具有良好活性^[1-2]，因此对HER2阳性和HER2阴性乳腺癌的二分法提出了挑战，使得这部分人群可能成为乳腺癌患者的潜在新亚组。

Carsten Denkert等^[3]总结了4项前瞻性临床试验中接受了新辅助联合化疗的2310名HER2非扩增性原发性乳腺癌患者的临床及分子特征，为HER2低表达乳腺癌人群的进一步研究提供了重要参考。

方法：

本研究对2012年7月30日至2019年3月20日期间2310例接受了新辅助联合化疗的HER2非扩增性乳腺癌患者个体数据进行汇总分析。所有患者在进行随机分配之前均进行了HER2检测，HER2低表达及HER2阴性的定义参照美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院指南。在中位随访时间为46.6个月（IQR 35.0-52.3 个月）后，共有1694例患者纳入最终的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）分析。

结果：

在2310例肿瘤患者中，共有1098例（47.5%）为HER2低表达，1212例（52.5%）为HER2阴性。1098例HER2低表达肿瘤患者中有703例（64.0%）为激素受体阳性，而1212例HER2阴性肿瘤患者中激素受体阳性有445例（36.7%）,p<0.0001。HER2低表达肿瘤患者的病理完全缓解率（pCR）明显低于HER2阴性肿瘤患者（321[29.2%] vs 473[39.0%]，p=0.0002）;在激素受体阳性亚组中，HER2低表达肿瘤患者的pCR也显著低于HER2阴性肿瘤患者 (123 [17.5%] vs 105 [23.6%],p=0.024);在激素受体阴性亚组中，HER2低表达肿瘤患者的pCR与HER2阴性肿瘤患者无显著性差异(198 [50.1%] vs 368 [48∙0%], p=0.21)。HER2低表达肿瘤患者的DFS（3年率：83.4% [95%CI 80.5%-85.9%] vs76.1%[95%CI 72.9%-79.0%],P=0.0084)和OS（3年率：91.6% [95%CI 94.9%-93.4%] vs 85.8%[95%CI 83.0%-88.1%,p=0.0016)显著长于HER2 阴性肿瘤患者；在激素受体阴性亚组中也观察到HER2低表达肿瘤患者的DFS（3年率：84.5% [95%CI 79.5%–88.3%] vs 74.4% [95%CI 70.2%–78.0%],p=0.0076）和OS(90.2% [95%CI 86.0%–93.2%] vs 84∙3% [95%CI 80.7%–87.3%], p=0.016)也显著长于HER2 阴性患者，相反，在激素受体阳性亚组中未发现HER2低表达肿瘤患者与HER2 阴性患者在DFS（3年率： 82.8% [95% CI 79.1%–85.9%] vs 79.3% [95% CI 73.9%–83.7%],p=0.39）和OS（3年率92.3% [95% CI 89.6%–94.4%] vs 88.4% [95% CI 83.8%–91.8%],p=0.13）上存在差异。

分析：

本研究中发现，HER2阴性和HER2低表达肿瘤是不同的生物学亚型，具有不同的临床病理特征，包括激素受体阳性的差异，激素受体阳性肿瘤的pCR的差异，以及激素受体阴性肿瘤的生存差异。此前，HER2低表达患者的治疗需求长期未得到满足，一方面传统的抗HER2靶向药物在HER2低表达患者的有效性差，另一方面是在治疗选择倾向上受到限制。而在HER2低表达患者中表现较高的活性的新型药物抗体偶联物的出现为乳腺癌患者的治疗提供了重要选择^[2]。
基于乳腺癌本身是一种极具异质性的肿瘤，对于HER2低表达是否应该成为临床新的亚组目前尚缺乏坚实的证据，也存在争议。基于Denkert和同事的发现，与HER2 阴性肿瘤患者相比HER2低表达患者具有更高频率的PIK3CA突变和近1/5患者存在BRCA突变，部分学者建议可使用PI3K抑制剂和PARP抑制剂进行补充治疗^[4]。
此外，HER2阳性的定义本质上是基于HER2在关键试验中建立的单抗曲妥珠单抗获益的预测价值^[5]。因此，在评估抗体药物偶联物在HER2低表达治疗获益过程中也应进一步探究其他更有价值的临床病理和分子生物标志物^[5]。HER2低表达概念是肿瘤学的一个象征，强调了对灵活性的需求，从而促使我们开放地改变旧的固定和刻板类别的模式，随着知识的增加和治疗机会的扩大，支持更模糊的界限。

结论：

HER2低表达患者与HER2 阴性患者具备不同的生物学特征并在治疗反应和预后方面表现出显著性差异，并且在激素受体阴性肿瘤中尤其相关。事实上HER2在乳腺癌中的表达是连续的，因此在未来的研究中将HER2的表达进行定量分析并确定HER2表达阈值与临床生物学特征及预后的相关性或将更有价值。

CN-107551
有效期至：2023-12-27

参考文献

Lai HZ, Han JR, Fu X, Ren YF, Li ZH, You FM. Targeted Approaches to HER2-Low Breast Cancer: Current Practice and Future Directions. Cancers (Basel). 2022;14(15):3774. Published 2022 Aug 3. doi:10.3390/cancers14153774
2.Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690
3.Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021;22(8):1151-1161.
doi:10.1016/S1470-2045(21)00301-6
4.Omar A, Arafat W. HER2-low-positive breast cancer from four neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021;22(10):e426. doi:10.1016/S1470-2045(21)00456-3
5.Dieci MV, Miglietta F. HER2: a never ending story. Lancet Oncol. 2021;22(8):1051-1052. doi:10.1016/S1470-2045(21)00349-1

责任编辑：肿瘤资讯-小编
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