乳腺癌是女性中最常见的癌症，也是全世界癌症死亡的主要原因之一。这种恶性肿瘤在临床病理学和分子特征、预后和治疗反应方面具有极大的异质性。临床上，约15~20%的乳腺癌患者会出现HER2过表达，通常是由于基因扩增[1]。
鉴于 HER2 是一种有效的原癌基因，与 HER2 阴性乳腺癌相比，这些肿瘤具有更加侵袭性的生物学行为。早在上世纪 90 年代，抗 HER2 单克隆抗体的引入彻底改变了 HER2+ 乳腺癌的治疗前景，极大地改善了这些患者的预期寿命。从那时起，已经进行了几项研究和协调工作，以提高 HER2 病理评估的敏感性和特异性。然而，新型抗 HER2 抗体药物偶联物 (ADC) 的引入正在质疑现有的 HER2 检测规范[2]。
根据 2018 年美国临床肿瘤学会 (ASCO)/美国病理学家学会 (CAP) 指南，当 HER2 表达通过免疫组织化学 (IHC) 评分为 3+ 或 2+且原位杂交（ISH）显示基因扩增时，乳腺癌被归类为 HER2 阳性[3]。对于这些肿瘤，有抗 HER2 靶向药物的临床推荐。相反，IHC 评分为 0 和 1+，或 2+ 且 ISH 为阴性的肿瘤在临床上为 HER2 阴性，因为它们对传统抗 HER2 药物缺乏显著反应。
最近，研究发现HER2 表达水平低的肿瘤（即 IHC 1+ 或 2+，ISH 阴性），也称为 HER2低表达乳腺癌，可以从ADC类药物治疗中获益[2]。同时IHC 评分为 0 的乳腺癌子集所显示的 ≤ 10% 的肿瘤细胞不完整和微弱染色可能具有临床相关性。这种 HER2“超低”表型可能解释了一些关于 HER2 阴性乳腺癌治疗反应有希望的证据[4]。
最近针对 MutL 缺陷型雌激素受体 (ER)+/HER2 阴性乳腺癌的 HER2 靶向治疗的临床前研究显示出积极的结果[5]。这些数据可能为将我们的病理学扩展到错配修复 (MMR) 相关生物标志物提供进一步的证据。
本文[6]全面概述了目前针对HER2 靶向治疗的乳腺癌预测病理学的最新进展。将根据最近的临床试验讨论精准选择患者的实际技术障碍。
乳腺癌 HER2低表达评估，机遇与挑战
HER2 在 1980 年代的发现促进了治疗策略的发展，这些策略极大地改变了 HER2+ 乳腺癌的自然病程，并显著改善了生存结果。通常建议对所有新诊断的乳腺癌进行 HER2 检测，并且在新辅助治疗后和/或在肿瘤进展的情况下，如果有组织样本可用，可以在某些情况下进行重新判读。
该检测依赖于 IHC 和 ISH 的组合。 特别地，IHC 主要识别乳腺癌细胞细胞膜上 HER2 蛋白表达模式和强度，而 ISH 使用 HER2 和 CEP17 探针检测基因扩增的存在。其中HER2+ 乳腺癌由 3+ IHC 评分或 2+ IHC 和 ISH 阳性定义，而 HER2 IHC 评分为 1+ 或 2+ 且无 ISH 扩增的肿瘤被定义为 HER2低表达。
最近，除了 HER2 靶向疗法在 HER2+ 乳腺癌中显著和确定的疗效外，靶向 HER2 的可能性也在 HER2低表低乳腺癌中得到探索。值得注意的是，即使 HER2低表达乳腺癌的 HER2 通路激活低于 HER2+ 乳腺癌，新的抗 HER2 ADC 也允许其靶向。这是因为新的 ADC 包含强大的化疗有效载荷，可以通过HER2单抗引导对抗肿瘤细胞。
尽管 ASCO/CAP 指南明确定义了乳腺癌 HER2 状态的评估标准，但 HER2 低表达尚未正式定义，这些患者的精确识别本质上取决于测试策略和技术。例如福尔马林固定和生物异质性是显著影响 IHC 分析可靠性的因素，使 HER2 低表达的鉴定在假阳性和假阴性结果方面变得复杂。
在这种情况下，几项研究评估了不同实验室之间 HER2 检测可重复性的研究揭示了 HER2 低表达状态的肿瘤间、肿瘤内和时间异质性。因此，对 HER2低表达病例的精确评估需要协调所有方法以及更明确的指南。
已经提出了用于检测这部分患者的替代方法（例如，RT-PCR、数字病理学）。其中，基于机器学习的预测器在预测 HER2 状态和抗 HER2 治疗反应的速度、准确性和成本效益方面显示出显著的结果。然而，IHC-ISH 联合测试目前仍然是金标准。
HER2 低表达乳腺癌靶向治疗的临床依据
目前关于 HER2低表达乳腺癌 HER2 靶向治疗的证据来自几项采用各类单克隆抗体、ADC 和双特异性抗体的转化研究。抗 HER2 疫苗和细胞免疫疗法也已在 HER2低表达乳腺癌中进行了测试，并不断引起人们的兴趣。
III 期临床研究 NSABP-47/NRG 探讨了辅助曲妥珠单抗添加到标准化疗中在 HER2低表达 乳腺癌中的作用，但结果是否定的，曲妥珠单抗组和安慰剂组的无侵袭性无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS) 相似，从而突出了曲妥珠单抗在 HER2低表达患者中并无有效性。
另一种抗 HER2 单克隆抗体帕妥珠单抗获批与曲妥珠单抗（双重阻断）联合用于早期和晚期乳腺癌，在一项 II 期试验中作为两种不同剂量水平的单一疗法在 HER2 阴性乳腺癌中进行了测试。遗憾的是，在疗效方面并不令人满意，只有 3% (n = 2/78) 的 HER2低表达患者达到部分缓解，而 40% (n = 31/78) 的患者疾病稳定。
此外，III 期 SOPHIA 试验表明，新型HER2单克隆抗体联合化疗，相比曲妥珠单抗联合化疗，可以延长患者的PFS，提高客观缓解率，但总体生存 (OS) 结果仍在等待中。同时，早期临床研究中，虽然纳入了HER2-患者，但新型单克隆抗体仅对HER2+ 疾病患者出现反应。
近年来，新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌中显示出良好的活性。关于ADC药物在 HER2低表达乳腺癌患者中的疗效，回顾性分析显示，新型ADC药物虽然改善了HER2低表达乳腺癌的PFS以及客观缓解率，但是相比于HER2+患者，疗效仍旧较差。
双特异性抗体中在抑制 HER2-HER3 异二聚化方面比帕妥珠单抗更有效，最初在激素受体 (HR)+/HER2低表达乳腺癌异种移植模型中进行了测试，表明与内分泌的潜在协同作用疗法。该药物先后在临床试验中进行了测试，其中一项 II 期单臂研究招募了CDK4/6 抑制剂治疗后的内分泌耐药转移性乳腺癌患者。在入组的 50 名患者中，24 周时的临床获益率为 16.7%，其中一名患者获得部分缓解。
目前，还有多项新的ADC药物以及多肽疫苗正在研发中，且初步显示出有获益希望。未来，随着新型药物的不断问世，HER2低表达乳腺癌有望得到更好的生存。
HER2超低表达乳腺癌，也能从靶向治疗获益
根据(NSABP) B-31 试验和 (NCCTG) N9831 试验的回顾性分析结果，一部分乳腺癌患者的 HER2 生物标志物经ISH/ IHC评估结果为0表达，却依旧受益于抗 HER2 疗法。
这可能是当前的 HER2 评估与 HER2 信号功能障碍不完全相关。然而，应该注意的是，由于肿瘤内异质性现象，在核心活检样本中测试的 HER2 阴性肿瘤的一部分可能对靶向治疗有反应。此外，HER2 靶向在理论上是可能的，即使在≤10% 的肿瘤细胞中显示染色0 分肿瘤中也是可能的。为了识别对 HER2 抑制敏感的 HER2 阴性肿瘤，几项研究调查了预测标记的存在，该标记可以检测受益于该疗法的患者，或使用功能信号分析测试来识别异常的 HER2 驱动信号活动。
尽管在 HER2 阴性乳腺癌中靶向 HER2 听起来非常矛盾，但它已被证明至少在理论上是可行的。因此，在 IHC 评分为 0 的肿瘤中，相当大比例的病例在 ≤ 10% 的肿瘤细胞中显示出不完整和微弱的染色。这些 HER2“超低”乳腺癌可能解释了一些针对 HER2 阴性肿瘤靶向治疗研究中的阳性结果。例如， 2013 年发表的一项研究表明，HER2 致病性激活突变的发生与 HER2 IHC 状态无关，因为它们不一定导致蛋白质过度表达，代表了激活乳腺癌 HER2 通路的另一种机制。
关于临床研究，一项 II 期试验探索了泛 HER 抑制剂在 HER2 突变晚期乳腺癌（包括 14 种非扩增型乳腺癌）中的疗效。其中 5 例（ 36%）获得临床获益，包括 1 例完全缓解（CR）、1 例 PR 和 3 例 SD，而中位 PFS 为 5 个月。然而，这一证据基于非常罕见的发现，因为据描述 HER2 激活突变发生在不到 2% 的乳腺癌中。
此外，最近的一项研究提出在错配修复 (MMR) 状态的背景下将抗 HER 药物应用于 ER+/HER2- 乳腺癌。MMR 被称为基本的 DNA 修复途径之一，MMR 系统的缺陷通常是由于涉及 MutS 和 MutL 二聚体同系物的分子改变。近 15~17% 的 ER+/HER2- 乳腺癌患者与 MutL 缺陷引起的内分泌治疗耐药相关。
研究表明，在接受内分泌治疗的 ER+/HER2- 患者中，MutL 表达的丧失可以通过保护 HER2 免受溶酶体蛋白运输来激活 HER2。由于这种激活，MutL 丢失已被提议作为对抗 HER 药物有反应的 ER+/HER2- 乳腺癌患者分层的标志物。
总结
总之，针对 HER2 的生物学研究，揭示了一项精细且越来越复杂的工作，涉及该主题的不断增长的临床知识，这决定了对 HER2 在不同肿瘤，甚至同一肿瘤的不同细胞中可变表达的分子机制的更深入理解，这些知识同时为乳腺癌患者开发更有效的疗法是必要的。为此，有必要采用量身定制的方法来评估 HER2 状态。进一步的前瞻性研究解决 HER2 超低表达以及其他互补生物标志物的作用，将使我们更接近于实现这些患者的精准治疗。
CN-107556
有效期至：2023-12-26
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