HER2过表达是胃癌重要的驱动因素，对于晚期胃癌，临床上首先根据HER2状态进行分层治疗。由于胃癌HER2表达具有时空异质性，在复发转移后，HER2状态可能发生变化。
浙江大学医学院附属第二医院翁姗姗教授分享1例原发灶HER2阴性，多线治疗后转移灶淋巴结HER2过表达的晚期胃癌病例。患者为老年女性，胃癌术后免疫组化（IHC）HER2阴性。患者术后22个月出现胰腺头颈部转移，经历八线治疗后，左锁骨上穿刺HER2 IHC 2+，使用抗体偶联药物（ADC）联合免疫治疗达到部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）已达3个月。患者已累计生存超过12年。
病例介绍
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会青年委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会青年委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会青年委员
浙江省抗癌协会大肠癌专委会青年委员
浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会委员
基本情况
患者女，74岁，因“胃癌术后近12年，八线治疗进展”入院。
查体：ECOG 1分，左侧锁骨上可触及一大小约1*2cm淋巴结，边界清，质地硬，无压痛，活动度欠佳，腹部可见手术瘢痕。
既往诊疗经过
2010.12 行“胃大部切除术”。术后病理提示中-低分化腺癌，具体分期不详。免疫组化（IHC）：HER2-。
术后辅助治疗：行XELOX （奥沙利铂+卡培他滨）化疗6周期。
PFS: 22个月。
2012. 10 胰腺头颈部旁肿块，转移考虑。
一线治疗
2012.10行XELOX 化疗4周期+放疗。疗效评估疾病稳定（SD）。卡培他滨维持治疗。
PFS：24个月。
二线治疗
2014.10 紫杉醇210mg d1+替吉奥60mg bid d1-14 化疗4周期。疗效评估部分缓解（PR）。后定期规律复查，替吉奥单药维持治疗+放疗。
PFS：46个月。
三线治疗
2018.8 紫杉醇单药化疗6周期+放疗，疗效评估SD。后定期规律复查。
PFS：20个月。
四线治疗
新发左侧锁骨上淋巴结以及肝脏多发转移；
2020.4 FOLFIRI化疗8周期，疗效评估SD。后定期规律复查。
PFS：6个月。
五线治疗
2020.10 白蛋白紫杉醇+信迪利单抗治疗7周期，疗效评估PR。信迪利单抗+替吉奥方案维持治疗3周期。
PFS：9个月。
六线治疗
2021.7 阿帕替尼 1# qd d1-21+信迪利单抗 200mg d1 治疗8周期，期间疗效评估SD。
PFS：7个月。
七线治疗
2022.2 多西他赛100mg+信迪利单抗 200mg 治疗6周期。最佳疗效评估PR。
PFS：5个月。
八线治疗
2022.7行左锁骨上淋巴结穿刺，IHC提示c-MET+++。参与赛沃替尼治疗MET基因扩增局部晚期或转移性胃癌和胃食道连接部腺癌患者疗效、安全性和耐受性的多中心、开放 II 期临床研究，治疗2周期（400mg，口服，QD，连续给药）。
PFS：2个月。
本次诊疗经过
患者左锁骨上淋巴结进一步穿刺，IHC提示HER2 ++。
九线治疗
2022. 9 维迪西妥单抗110mg+信迪利单抗200mg方案 Q3W，疗效评估PR（图1）。
图1 九线治疗前后腹部CT
诊疗经过见图2。
图2 诊疗经过
病例点评
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤分会副主任委员
浙江省医学会精准医学分会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
学术成果：
发表文章200+篇，SCI论文100+篇；2018年云南省科技进步一等奖（排名第三）；2016年第一届中国肿瘤青年科学家奖；2011年浙江省青年科技奖；2005年国家科技进步二等奖（排名第四）；2003年浙江省科技进步一等奖（排名第一）； 1997年美国南加洲结直肠外科医生协会奖。2004年入选省“151”人才工程（第二梯队）
胃癌复发转移后HER2状态可能发生改变，重新检测或可获得抗HER2治疗机会
HER2扩增或过表达是胃癌的确切生物标志物，约见于20%的胃癌患者[1]。2010年，ToGA研究[2]首次证实，对于初治HER2高表达（IHC3+或2+且FISH阳性）的晚期转移性胃腺癌患者，抗HER2靶向药物曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗显著延长生存，开启了晚期胃癌抗HER2治疗时代。近年来，多项以HER2为靶点的药物向胃癌发起挑战，但大多以失败告终，而我国自主研发的抗HER2 ADC药物-维迪西妥单抗脱颖而出，为HER2中高表达（IHC 2+或3+）晚期胃癌患者带来了新的选择。需要注意的是，胃癌具有高度异质性，原发灶和转移灶的HER2状态可能不一致，即使原发灶HER2检测为阴性，复发或转移时，HER2也可能转为阳性[3]。《胃癌HER2检测指南（2016版）》建议，所有经病理诊断证实为胃癌的病例均有必要进行HER2检测；对于新辅助治疗后的病灶以及复发或转移的病灶，如能获得足够标本，建议重新进行HER2检测[4]。
该病例为老年女性，12年前接受“胃大部切除术”，术后IHC提示HER2阴性。行XELOX 辅助化疗6周期。术后22个月出现胰腺头颈部转移，前线治疗实现了超长的PFS，2022年9月治疗出现进展，患者左锁骨上穿刺提示HER2 IHC 2+。考虑到抗HER2 ADC药物能给HER2中高表达晚期胃癌患者带来良好获益，选择ADC药物联合免疫治疗，疗效评估PR，目前PFS已经达到3个月。
无需进行原位杂交检测，新型ADC药物给HER2中高表达晚期胃癌患者带来一致获益
在ToGA研究入组前初筛的胃癌患者中，HER2 IHC 2+的比例为11.8%，其中荧光原位杂交（FISH）阳性比例为54.6%。国内的一项研究表明，胃癌患者中IHC 2+的比例为12%，其中FISH阳性率为20%[4]。根据以上研究结果，《胃癌HER2检测指南（2016版）》指出，对于IHC 2+病例，需进一步行原位杂交检测最终明确HER2状态，从而让HER2 IHC 2+/FISH+患者获得从抗HER2治疗中获益的机会[4]。
ADC药物的出现拓宽了抗HER2治疗的获益人群。我国自主研发的抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗关键研究C008[5]纳入了125例≥2线标准治疗失败的HER2 IHC2+/3+晚期胃癌患者，患者无需以荧光原位杂交（FISH）或显色原味杂交（CISH）检测基因扩增状态，这意味着研究中了也纳入一部分HER2 IHC 2+/FISH-的患者。研究结果显示，维迪西妥单抗治疗的客观缓解率（ORR）达到24.8%，疾病控制率（DCR）42.4%，中位PFS为4.1个月，中位总生存期（OS）达到7.9个月。进一步分析发现，维迪西妥单抗在HER2表达IHC 2+/FISH-患者中疗效与其他亚组一致。安全性方面，最常见不良事件为血液学毒性和胃肠道反应。
基于C008研究结果，2021年6月，国家药品监督管理局（NMPA）批准维迪西妥单抗用于HER2过表达（IHC 2+/3+）晚期胃癌的三线或以上治疗，填补了晚期胃癌后线抗HER2治疗空白，且患者无需进行FISH检测，在简化检测流程的同时降低了患者经济负担。
治疗前移和联合治疗是ADC药物在胃癌领域重要探索方向
ADC药物已成为HER2过表达晚期胃癌后线治疗标准方案，未来探索方向包括治疗前移和联合治疗等。在治疗前移方面，2022版CSCO指南在注释部分指出，ADC药物针对曲妥珠单抗治疗失败的晚期HER2阳性胃癌患者有良好的肿瘤缓解率和生存获益[6]。在联合治疗方面，目前抗HER2 ADC药物联合免疫治疗已经在尿路上皮癌中显示出突出疗效，且安全性可控[7]。期待ADC药物联合免疫治疗等手段未来在胃癌领域取得成功，为HER2过表达晚期胃癌患者带来更多获益。
[1] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
[2] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[3] Peng Z, Zou J, Zhang X, et al. HER2 discordance between paired primary gastric cancer and metastasis: a meta-analysis. Chin J Cancer Res. 2015;27(2):163-71.
[4]《胃癌HER2检测指南（2016版）》专家组.胃癌HER2检测指南（2016版）[J].中华病理学杂志，2016，45（08）：528-532.
[5] Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
[6] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2022.
[7] Zhou L, et al. Preliminary results of RC48-ADC combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. 2022 ASCO-GU,
Abstract 515.
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