2022年即将结束，一年中肿瘤精准医学又迎来了多项重大进展。近日，Cancer Discovery发表综述，回顾了2022年度肿瘤精准医学取得的主要进展和为未来发展带来的启示，主要聚焦于合理药物设计，研究设计和新型生物标志物。
背景
精准医学已经走上了稳定的、由可作用生物标志物和相应治疗药物构成的发展轨道。
FDA认证精准肿瘤数据库OncoKB将分子事件进行分级：
1级为具有FDA批准标准疗法的肿瘤类型特异性分子事件；
2级为NCCN指南列出的肿瘤类型特异性分子事件；
3级为可预测Ⅲ期或确证性Ⅰ/Ⅱ期研究获益的肿瘤类型特异性分子事件；
4级为在试验性临床前模型系统中验证可预测靶向治疗反应的生物标志物。
基于OncoKB截止2022年10月28日的数据，6种疗法获得FDA批准生物标志物选择性治疗适应证，9种生物标志物和适应证特异性疗法列在2022年NCCN指南中。此外，9种精准疗法获得确证性证据，2种获得FDA突破性认证，因而纳入3级研究药物（表1）。
表1 OncoKB记录2022年精准医学发展全景
合理药物设计
重新定义可成药性
KRAS是所有肿瘤中最常见的突变癌基因，由于和GTP/GDP酶具有超高亲和力，缺乏明显变构抑制的分子口袋，长期以来被认为“不可成药”。一系列重大机制研究促使KRAS G12C抑制剂的出现改变了这一现状。Sotorasib和Adagrasib最终分别获得FDA加速批准和突破性疗法认证，用于治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）。KRYSTAL1研究更新数据显示Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变胃肠肿瘤的客观反应率（ORR）达到41%，OncoKB将KRAS G12C指定为胰腺癌、胆道癌、胃食管结合部癌和小肠癌的3级突变。
之后，一系列针对RAS突变的选择性抑制剂开始研发，这些药物可分为2类。第一类靶向特定RAS突变，例如新型KRAS G12D抑制剂RMC-9805和MRTX1133。第二类药物靶向多种活化RAS突变。RMC-6236是一种泛RAS抑制剂，可靶向RAS的GTP结合形式，在肺、结直肠和胰腺等多种RAS突变移植物模型中具有强力活性。首个人体研究于2022年启动，正在招募具有不同RAS突变（KRAS G12A/D/R/S/V）的肿瘤患者，因此OncoKB将这些KRAS突变定位基因界定为4级突变。
TP53是癌症中最常见的突变基因，p53突变一直被认为不可成药。作为一个肿瘤抑制基因和转录因子，p53通过活化下游抗肿瘤反应如DNA修复和凋亡应对应激。DNA结合域（DBD）的杂合性TP53突变导致显性负性突变体蛋白。TP53 Y220C突变导致DBD热稳定性降低，损害转录活性。今年开发出了p53 Y220C靶向药物，利用DBD成药腔恢复了突变DBD热稳定性。携带TP53 Y220C突变的实体瘤患者入组篮子研究接受PC14586靶向治疗，6/33例评估患者中观察到确认部分缓解。因此TP53 Y220C被认为是3级突变。
新一代小分子药物
新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可增加针对特定突变等位基因和靶内耐药异常的选择活性，增加中枢神经系统（CNS）穿透力，并增加耐受性以避免靶外不良事件。
PI3K抑制剂尽管显示出活性，但是药物高血糖等毒性难以耐受。尽管之前获批的PI3K抑制剂Alpelisib是精准医学的一大进步，目前已经开始开发更新型的突变特异性抑制剂（如靶向PIK3CA H1047X）。这些抑制剂包括RLY-2608，ST-478和LOXO-783，目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期研究。
靶向药物可导致耐药突变，正在开发可覆盖耐药突变的靶向药物。Futibatinib是一种不可逆FGFR1-4抑制剂，对于FGFR2 V565I/L守门突变具有活性。Futibatinib治疗FGFR2融合阳性肝内胆管细胞癌的ORR为42%，中位缓解持续时间（DOR）9.7个月，因此在2022年10月，Futibatinib获得FDA加速批准。Pemigatinib是一种可覆盖守门突变的FGFR1-3抑制剂，2022年8月获批用于FGFR1融合髓系/淋巴系肿瘤，因此FGFR1融合被OncoKB指定为1级。
其他耐药突变靶向药物还包括ROS1/TRK融合靶向药物Repotrectinib，ALK抑制剂TPX-0131和NVL-655，RET抑制剂LOXO-260和HM06。Repotrectinib被授予3个FDA突破性疗法认证，用于ROS1融合阳性NSCLC或NTRK1/2/3融合阳性肿瘤。可靶向早一代ROS1或TRK TKI产生的靶内溶剂前沿突变和守门突变的小大环分子，在初治或TKI经治ROS1/NTRK融合阳性患者中具有颅内和颅外活性。
新一代ALK抑制剂TPX-0131和NVL-655可靶向经过多种ALK抑制剂序贯治疗产生的复合ALK耐药突变。选择性新一代RET抑制剂LOXO-260和HM06为针对溶剂前沿耐药突变如RET G810S等而设计，正在RET依赖性肿瘤患者中进行临床试验。
可改变治疗窗的TKI也在这一年出现。2022年1月，EGFR TKI CLN-081获得EGFR 20外显子突变NSCLC的突破性疗法。和Mobocertinib等其他药物相比，CLN-081对于突变EGFR具有更高选择性。高度选择性ROS1抑制剂NVL-520设计用来改善耐药突变覆盖和CNS活性，避免TRK抑制以减少不利TRK抑制介导的神经毒性。
大分子药物
抗体偶联药物（ADC）是有效的治疗策略。Trastuzumab Deruxtecan被加速批准用于治疗HER2突变NSCLC，这是HER2突变NSCLC第一个获批的靶向药物，获批是基于临床研究中ORR 55%，中位无进展生存期（PFS）17.8个月的数据。
裸抗体在癌蛋白位于肿瘤细胞表面的融合阳性肿瘤中也显示出活性。NRG1融合可结合HER3，促进HER3/HER2二聚化，导致下游AKT活化。Zenocutuzumab是一种抗HER3/HER2双特异性抗体，在9种NRG1融合阳性肿瘤中显示出活性，包括难治性胰腺癌（ORR 39%），黏液性肺腺癌（ORR 35%），乳腺癌和胆管癌。Seribantumab是一种抗HER3 IgG2单克隆抗体，在11例NRG1融合阳性NSCLC和1例NRG1融合阳性胰腺癌患者中ORR 30%，疾病控制率（DCR）90%。
研究设计
泛瘤种策略
基于很多新型统计学方法允许在少量患者中分析有效性数据，篮子研究得到不断开展。篮子试验可以证实靶向药物反应受瘤种影响，相反，活性也可以和肿瘤不相关，例如NTRK融合和TRK抑制剂。共5个基因生物标志物（高度微卫星不稳定[MSI-H]，NTRK融合，肿瘤突变负荷[TMB]，BRAF V600E，RET融合）被FDA批准用于泛瘤种疗法，这些都是OncoKB 1级生物标志物。
对于BRAF V600E，2022年6月加速批准达拉非尼和曲美替尼治疗所有实体瘤，包括BRAF V600E突变黑色素瘤，NSCLC，Erdheim-Chester病和间变性甲状腺癌。另外开展3项研究，ROAR研究入组胆管癌，NCI-MATCH研究是入组多种肿瘤的伞式研究，CTMT212×2101研究入组BRAF V600E突变朗格汉斯细胞组织细胞增生症。尽管TRK融合和BRAF V600E驱动实体瘤具有单驱动基因依赖，但是潜在的生物学并不相同。TRK驱动肿瘤缺乏同时性驱动，因此使用TRK抑制剂具有显著和不区分瘤种的反应。而BRAF V600E驱动治疗具有线系特异性特征，包括不同共突变特征可调节双重RAF/MEK抑制疗效。BRAF V600E成为第2个获得FDA批准疗法的不分瘤种生物标志物。
同样，RET抑制剂赛普替尼开始聚焦于RET异常最常见肿瘤， RET融合NSCLC中ORR 64%，经治RET突变甲状腺髓样癌（MTC）中ORR 69%。今年，赛普替尼在多种RET融合阳性实体瘤中显示出约44%的ORR，包括胰腺，结肠，乳腺和肉瘤。2022年9月，赛普替尼批准作为RET融合阳性肿瘤的泛瘤种疗法。
研究公平性
精准医学的基础是大型基因组研究指导的生物标志物的发现。它们依赖于患者样本数据集，其中黑人，拉丁裔，印第安人，亚裔代表不足。在发展新型临床研究设计和药物开发策略中，考虑到种族多样性十分重要。
生物标志物进化
蛋白为基础的生物标志物
尽管大多数获批或指南推荐疗法为基因生物标志物，但二代测序具有局限性，例如胚胎镶嵌性在散发肿瘤中具有作用，单驱动基因肿瘤中沉默突变也可具有致癌性。
临床肿瘤的最新发展预示着除了基因生物标志物外，蛋白质为基础的生物标志物应用增加。Trastuzumab Deruxtecan在HER2低表达乳腺癌中的活性表明这种趋势。研究中，HER2低表达乳腺癌定义为免疫组化（IHC）1+或2+但是荧光原位杂交（FISH）阴性。半数乳腺癌为HER2低表达，而该疗法为患者带来了新的治疗选择。
这些数据强调了准确检测HER2蛋白表达的关键作用。确定鉴别HER2低表达和HER2阴性的界值变得重要，以准确将可从Trastuzumab Deruxtecan治疗中获益的患者区分出来。
此外，Trastuzumab Deruxtecan的作用机制还不完全清楚。近来研究发现HER2表达增加并不一定增加药物活性。模型数据证实HER2内化和内吞是抗HER2 ADC药物的关键机制，而不是HER2过表达程度。因此需要临床前研究评估受体内化或内吞率。
Telisotuzumab是一种抗MET ADC，在2022年1月获得FDA突破性疗法认证治疗伴高度MET过表达的EGFR野生型非鳞NSCLC。根据MET表达水平，药物具有不同活性（MET高表达组ORR 52%，MET中表达组ORR 24%），因此确定蛋白质表达的界值水平十分重要。
除了蛋白质为基础的生物标志物，伴随检测方法如质谱和血液为基础的蛋白组学正在涌现。多重蛋白组学标志物可产生所谓的蛋白质印记，增加诊断和治疗实体瘤的应用。
免疫治疗生物标志物
目前也在积极探索将精准医学匹配策略用于免疫调节疗法。新型双特异性抗体得到了良好应用。Tebentafusp-tebn是一种亲和力增强T细胞受体融合至抗CD3效应子，通过工程化重向表达肿瘤相关抗原gp100的葡萄膜黑色素瘤细胞引导。除了携带肿瘤特异性抗原，患者还必须携带特异性HLA基因型，因为gp100提呈限制于HLA-A*02:01血清型。
IMCgp100-202研究让患者随机接受tebentafusp或研究者选择的帕博利珠单抗，伊匹木单抗或达卡巴嗪。结果显示tebentafusp的总生存（OS）显著延长（21.7 vs 16个月，HR 0.51，P＜0.0001）。2022年1月，FDA批准使用tebentafusp用于HLA-A*02:01阳性转移性或不可切除葡萄膜黑色素瘤患者。但该疗法需要患者HLA和肿瘤相关抗原阳性以匹配患者至疗法，因此这种标签的诊断含义十分巨大。
小结
2022年成为精准医学取得进展的标志性一年。很多靶向治疗获批或授予突破性疗法，包括2个新型泛瘤种标志物BRAF V600E和RET融合。很多小分子药物迎来迭代改变，出现了伴有增加的突变选择性和扩大治疗指数的新一代药物。蛋白质为基础的生物标志物代表了最大的潜力。很多蛋白质为靶点的ADC，双特异性抗体和HLA匹配双特异性免疫治疗获得批准或在多种肿瘤中证实活性。这些大分子药物代表着令人鼓舞的发展前景。
Rosen E, Drilon A, Chakravarty D. Precision Oncology: 2022 in Review. Cancer Discov. 2022 Dec 2;12(12):2747-2753. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-1154. PMID: 36458431.
排版编辑：Mathilda
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