ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者是不可忽视的一个群体，短短几年内众多针对此靶点的靶向药物不断进入临床实践，可谓百花齐放。面对如此多的治疗选择，临床医生应如何进行排兵布阵？当耐药发生后，又该如何决策？【肿瘤资讯】有幸邀请到天津医科大学总医院张琳琳教授和意大利都灵大学S. Luigi Gonzaga医院的Giorgio Vittorio Scagliotti教授，分享并探讨了ALK+ NSCLC诊疗经验与进展，发掘全球ALK-TKI格局变化中的中国新锐力量。
天津医科大学总医院 肿瘤内科 副主任
芬兰赫尔辛基大学访问学者
欧洲肿瘤学会姑息医学Fellowship
天津市抗癌协会多原发与原发灶不明恶性肿瘤专委会 副主任委员 候任主委
天津市抗癌协会化疗专业委员会 副主任委员
天津市抗癌协会康复与姑息治疗专委会 副主任委员
天津市医疗健康协会胸部肿瘤专委会 副主任委员
天津市医师协会肿瘤多学科诊疗专委会 常委、总干事
中国中西医结合学会身心专业委员会 委员
中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会 委员
中国老年保健协会肺癌专委会 委员
北京医学奖励基金会肺癌青年医学专家委员会 青年委员
天津市中西医结合学会呼吸病专业委员会青年 委员
天津市药理学会肿瘤药理学专业委员会 委员
《中国肺癌杂志》青年编委
都灵大学呼吸医学，内科学，肿瘤医学博士后
都灵大学肿瘤学系教授
都灵大学附属医院肿瘤科主任
都灵大学招生委员会委员
都灵大学肿瘤学系主任，2012～2017
都灵大学呼吸医学博士后项目主持人，2007/12～2012/2
欧洲及国际多项肺癌化疗及靶向治疗临床实验的协调员
意大利多项早期非小细胞肺癌化疗研究的主要研究人员
过去15年的研究兴趣包含肺癌相关基础和临床研究，转录医学研究。
多项学会任职，包含意大利呼吸医学学会，欧洲呼吸学会，美国临床肿瘤学会（ASCO） 和国际肺癌研究协会 (IASLC)，其中2017～2019担任IASLC主席；美国临床肿瘤学会发表委员会委员（2005～2008）；项目委员会委员 (2005-2007)
胸腔肿瘤杂志编委，临床肺癌杂志国际编委
作为作者或合作作者，发表250余篇肺癌相关文章，第四版“肺癌原则与实践”国际编辑
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ALK-TKIs百花齐放，恩沙替尼是一线治疗优选
张琳琳教授：近年来，越来越多的ALK-TKI被FDA批准上市，如第一代的克唑替尼、二代的恩沙替尼、三代的洛拉替尼。也有很多随机对照试验（RCT）数据公布，比如CROWN研究中无进展生存期（PFS）的HR值非常低，仅0.28，eXalt 3等研究的数据也十分可喜。基于这些统计学数据以及不同ALK-TKIs的临床效果及耐药机制，在临床实践中，对于意大利的ALK+ NSCLC的患者，您会更推荐使用哪种ALK-TKIs作为一线治疗药物？中国患者呢？
Giorgio Vittorio Scagliotti教授：在意大利，ALK+NSCLC人群约占4%～5%。对比其他肺腺癌的群体，这些患者更年轻，很少或从不吸烟，临床进展较快。这三个特征可作为ALK+患者早期鉴别的方式，因为诊断设备并不是处处可及的，要进一步确定是转位突变、单点突变就更困难了。在锁定ALK+NSCLC患者后，再进行治疗药物的选择。
ALK- TKIs的发展十分迅速，2007年研究人员才首次发现这个靶点，15年后的今天我们却已经有了3代ALK- TKI，第4代也在研究中。第二代的ALK- TKI是一个转折点，研究显示，与一代的克唑替尼相比，二代的药物不仅对原发的肿瘤更有效，且对于脑转移的效果也更好。以恩沙替尼的两项临床研究为例，一项是在中国完成的单臂研究，第二项是eXalt3研究，一个开放标签、随机的Ⅲ期研究。在这两项研究中，恩沙替尼显示出更明显的活性，更显著的疗效，更长的PFS，还能更好地预防转移，这都使得恩沙替尼成为治疗方案中的潜在选择之一。值得注意的是，由于药物可及性等因素，不同国家之间在治疗决策上存在差异。
ALK+共存TP53突变预后不良，ALK-TKI +化疗/抗血管联合模式或提供治疗选择
张琳琳教授：从RCT研究的数据中我们可以知道，ALK融合阳性合并TP53共突变的患者疗效不佳。对于此类患者，该使用哪种治疗策略？
Giorgio Vittorio Scagliotti教授：TP53突变是引起靶向药原发耐药最常见的因素。显然，对于该类患者的治疗，贝伐珠单抗是其中一种选择，但具有细胞毒性作用的化疗的效果也不容忽视，尤其是对于ALK阳性患者。另外，使用越靠后线的药物，例如免疫治疗，就代表着最后的机会，我不会建议在前期使用免疫治疗。
但如果讨论ALK易位的不同亚型，如V1和V3，所有的二代、三代的药物，都对V1更有效。我们知道，在V1和V3中，有20%～30%的患者呈现甲基化，因此甲基化是另一个潜在的目标。
ALK-TKI领域的发展日新月异，目前两个第四代的ALK- TKI（TPX-0131和NVL-655）已正在研究中，它们对原发性转移非常有效，并且对多种ALK突变也有活性。ALK阳性患者的治疗选择正在迅速增加。
ALK-TKI治疗局部晚期NSCLC值得尝试
期待更多循证医学证据
张琳琳教授：我们知道，当今治疗ALK+ NSCLC的大部分证据都是针对转移性肺癌/Ⅳ期肺癌的。对于局部晚期NSCLC患者，即Ⅲb期ALK+NSCLC患者，您会选择化疗和放疗，还是ALK- TKI？
Giorgio Vittorio Scagliotti教授：
就我个人而言，我认为可以试试ALK抑制剂，但这不是基于临床研究的选择。但如果有至少2～3项篮子研究的数据最终表明，在早期阶段使用ALK- TKI能够改善PFS和总生存期（OS），我会更加确定。
目前，即便使用第三代ALK抑制剂，达到完全缓解的患者也只有极少数，绝大部分都只是部分缓解，这是由于肿瘤的异质性。在最新一代ALK抑制剂的帮助下，我们能够将生存期望值乘以5，已经是莫大的成就。
我目前正在开展一项预测再次活检时间的研究，我们有一个实验程序，正在观察肿瘤最大反应的时间，或者在最大反应附近进行另一次活检。我们计划专门研究这种持久性细胞，并了解是否有机会尽早增加治疗而不是等待临床进展。
靶向时代
ALK-TKI为肺癌围手术期治疗提供全新视角
张琳琳教授：一些ALK- TKI作为ALK+NSCLC患者术后辅助治疗的研究正在展开，您怎么看待此类研究？
Giorgio Vittorio Scagliotti教授：相比术前新辅助治疗研究，辅助治疗研究更容易完成，因为当肿瘤切除后，胸外科医生和内科肿瘤学专家之间的冲突就不复存在。从我个人的经验来看，新辅助治疗研究只能在学术中心进行，因为害怕延误外科手术，需要说服社会认可新辅助的概念。
辅助治疗方面，既往有奥希替尼相关的经验，这是一个在疗效和毒性之间权衡的问题。因为仅开展一年或两年的辅助治疗是不够的，而是需要长期治疗直到进展。
以洛拉替尼为例，我们已经观察到一些已知或未知的毒性，当一种治疗晚期疾病的药物已经产生了类似的认知副作用时，临床应用这种药物进行辅助治疗，则更需要临床研究数据的支持。此外，由于我们只期望在无事件生存方面获得更大的益处，因此不需要进行非常大规模的研究。
综合应用多种手段
制定ALK+NSCLC患者个体化治疗策略
张琳琳教授：您能概括一下ALK+NSCLC患者治疗的个体化治疗方案制定的趋势吗？
Giorgio Vittorio Scagliotti教授：总之，对ALK+NSCLC患者而言，个体化治疗是医疗旅程中不可或缺的一部分。即便目前个体化治疗还存在困难，但我们仍应该尽力在每位患者的水平上获得更多的基因组信息，为每个患者设计最佳治疗策略。
张琳琳教授：
第一，关于ALK+NSCLC的一线治疗。目前，国际上有非常多的RCT研究，其中很多都是二代、三代的ALK-TKI对比一代ALK-TKI的研究。这些研究提示，二代、三代ALK-TKI，不管是在疗效还是在全程的总生存方面都是优于一代ALK-TKI的。但是在应用的过程中，不同的国家选择可能会略有差异，一是缘于药物的可及性，二是不同的研究选择的人群可能会略有差异。比如在eXalt3研究中，有一半以上的患者是来自于亚洲的，甚至是来自中国的，所以我国在将恩沙替尼作为一线治疗选择的时候，有更多的治疗依据和临床可及性。
第二，耐药问题。关于ALK- TKI的耐药机制是非常复杂的，除了点突变之外，还有旁路的激活、上皮间质转化，以及很多其他尚未知的机制涵盖在其中。未来，我们可能会收集更多的临床经验，或是发现更多的耐药机制。但从临床实践上来看，在二代ALK- TKI耐药之后，确实有临床研究提示二代再换二代的方法仍然能获得30%左右的有效率，让ALK阳性的肺癌患者，又有一段延长的PFS2时间。同时，化疗、免疫治疗都是ALK+晚期NSCLC耐药之后的后线选择。总之，在一线用药之后，我们要积极地去探寻耐药机制，同时后线也有很多的药物供参考和选择。
第三，关于ALK不同的融合方式以及合并突变的问题。EML4-ALK有非常多的融合方式，从V1到V5等很多的融合亚型。既往我们认为V1亚型的治疗效果是最好的，V3亚型稍差。但是随着更多临床研究的开展，我们发现越后代的ALK-TKI对V3亚型的效果可能会更好。比如，我们在洛拉替尼中或恩沙替尼中都看到对V3亚型更好的治疗效果。
除了TP53共突变之外，还有很多不同的共突变，这些共突变实际上也是影响ALK- TKI治疗疗效的非常关键的因素，其可能作为一个旁路因素导致ALK-TKI的耐药。Giorgio Vittorio Scagliotti教授也提到，如果我们封堵这两条通路，让不同的驱动机制共同进行封堵，可能也是未来的一个不错的治疗策略。
最后，对于更早期的ALK+NSCLC，治疗应该如何选择？要根据患者的不同情况，进行个体化的治疗方案或策略的制定。同时，非常多的相关临床研究也正在进行，比如恩沙替尼的术后辅助治疗研究。当然，这些探索并不需要开展大规模的临床研究，却会为将来的患者，尤其是术后的患者，是否应用ALK-TKI进行辅助治疗提供更多的依据。
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