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阅文荟萃|章真教授团队最新综述“新辅助放化疗联合免疫开启局晚期直肠癌保肛新纪元”发表于国际期刊《免疫学前沿》

2022年12月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年12月8日，复旦大学附属肿瘤医院放疗科章真教授领导的团队于国际期刊《免疫学前沿》（Frontiers in Immunology）发表了题为“新辅助放化疗联合免疫治疗开启局晚期直肠癌保肛新纪元”（Neoadjuvant chemoradiotherapy combined with immunotherapy for locally advanced rectal cancer: A new era for anal preservation）的综述^[1]，分析了新辅助放化疗（nCRT）联合免疫治疗新模式在局部晚期直肠癌的应用前景与挑战，提示这一新模式将可能为更多的低位直肠癌患者提供采取“观察等待”策略的机会，开启直肠癌保肛新纪元。王雅琪医生是本文第一作者，章真教授和夏凡教授是本文通讯作者。

对于局部晚期直肠癌（LARC，T3-4/N+M0），新辅助放化疗（nCRT）联合全直肠系膜切除术（TME）后行辅助化疗是标准治疗方案，以减少局部复发，促进肿瘤降期，提高保肛率，部分患者甚至可达到病理性完全缓解（pCR），从而获得更好的预后。达到临床完全缓解（cCR）的患者也可以采取“观察等待（W&W）”策略以获得更好的生活质量。

然而，远处转移的发生仍是尚未解决的问题。且近年来患者对于生活质量的提高，和对于保肛的需求也在增加，传统的nCRT模式遇到瓶颈，进一步改善肿瘤退缩和长期生存成为临床挑战。基于免疫治疗联合放疗可以相辅相成的前期基础，多项临床试验也正在招募进行中，在微卫星高度不稳定(MSI-H) 和微卫星稳定（MSS）的局部晚期直肠癌中均显示出可喜的疗效，有望进一步提高cCR率和pCR率，从而增加“观察等待”策略的可行性，提高保肛率和生活质量。

新辅助放化疗治疗LARC的现状

对于LARC患者，新辅助放疗可采取长程放化疗（LCRT，50Gy/25次，5-FU或卡培他滨增敏）或短程放疗（SCRT，25Gy/5次）。nCRT可显著降低局部复发率（＜10%），已成为NCCN指南的标准治疗推荐。但上述标准治疗的pCR率仅为10%~20%，并未改善患者长期预后。为提高新辅助治疗的疗效，提高nCRT的治疗强度成为尝试之一。CinClare研究证实，与标准nCRT相比，在nCRT中加入伊立替康可提高pCR率（30% vs 15%）。近期多项关于巩固化疗、诱导化疗以及全程新辅助治疗（TNT）的研究探索涌现，多项临床试验证实，TNT模式能提高肿瘤完全缓解率（CR、pCR、cCR）到30%以上。但目前TNT模式的CR率并不能满足患者对于保肛和生活质量改善的需求，尤其对于低位直肠癌患者。为进一步提高疗效，免疫治疗等新抗肿瘤方法便被引入LARC患者新辅助治疗模式中。

nCRT联合免疫治疗的理论基础

免疫治疗在多种恶性肿瘤的治疗中取得巨大成功，MSI-H患者具有更高的肿瘤突变负荷 (TMB) 和更多的肿瘤浸润性淋巴细胞 (TIL)，对免疫疗法具有高敏感性，如KEYNOTE-177研究的成功使帕博利珠单抗单药方案成为转移性dMMR/MSI-H结直肠癌患者一线治疗的新标准。但直肠癌中dMMR/MSI-H人群占比不到5%，超过95%为对单独免疫治疗不敏感的MSS，因此提高MSS人群的疗效具有重要意义。

临床前研究表明，放疗可促进抗肿瘤免疫应答。放疗可诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，释放促炎信号，促进抗肿瘤T细胞的激活和TIL浸润。放疗还可诱导肿瘤组织PD-L1表达上调，增加对免疫治疗的敏感性。放疗联合免疫检查点抑制剂可同时调节肿瘤微环境，解除其免疫抑制作用，增强T细胞来源的抗肿瘤细胞因子。临床研究中也观察到了放疗联合免疫治疗的“远隔效应”，即当某一部位肿瘤接受放疗后，另一远隔部位的肿瘤也同时实现了显著退缩，这可能由于放疗激活了全身免疫反应。

上述证据表明，放疗有望成为与免疫治疗相结合的最佳治疗方案之一。因此，通过相互增敏作用，nCRT和免疫治疗的联合有望促进局部和全身治疗之间的协同作用，从而实现更好的肿瘤退缩和长期预后。目前，免疫治疗的应用也正从晚期肿瘤的后线治疗向一线治疗前移，并逐渐用于早期癌症的辅助和新辅助治疗。

nCRT联合免疫治疗的临床试验

在LARC的新辅助治疗中，nCRT联合免疫治疗的新模式显示出良好的应用潜力，有望突破传统nCRT有限的cCR/pCR率和免疫治疗MSS直肠癌应答率低的瓶颈。越来越多的研究报道免疫治疗加入nCRT可显著提高肿瘤退缩率，且安全可耐受，从而为低位直肠癌患者提供更多采用W&W策略的机会。虽然目前报道的结果主要是II期小样本研究，但类似设计的研究结果具有较好的一致性。

多项关于nCRT联合免疫治疗的临床研究已报道了初步结果，显示出比标准nCRT方案更好的肿瘤缓解率。其中LCRT联合免疫治疗主要为序贯或同步两种模式（表1）。复旦大学附属肿瘤医院牵头发起的Ⅱ期TORCH研究同样采用了基于SCRT的TNT模式，并在2022年的ASCO会议上报道了该项研究的疗效数据。该研究纳入130例患者，随机分配至巩固治疗组和诱导治疗组。巩固治疗组患者首先接受SCRT，并随后接受6个周期CAPOX联合特瑞普利单抗治疗。诱导治疗组患者接受2个周期卡培他滨联合特瑞普利单抗，之后接受SCRT及随后的4个周期卡培他滨联合特瑞普利单抗治疗。治疗后达到cCR的患者接受TME或采取“观察等待”策略。截至目前，已完成新辅助治疗的48例患者中，24例（50%）达到临床完全缓解（cCR），其中12例接受观察等待。在接受了手术的28例患者中，pCR率高达60.7%（17/28），MPR率为78.6（22/28)。总体保肛率达到88.9%。TORCH研究展现了令人惊喜的初步疗效，然而目前研究中对采取“观察等待”策略患者随访期较短，以上的数据需经更大样本量和更长随访时间得以进一步验证。

免疫治疗的加入使得LARC新辅助治疗治疗的目标由控制局部复发进一步向提高肿瘤退缩、争取器官保留和改善长期生存转变。

表1. 放化疗联合免疫疗法治疗LARC的主要临床试验

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新辅助放化疗联合免疫治疗的机遇与挑战

器官保留已成为局部晚期直肠癌新辅助治疗的主要目标之一，尤其是低位直肠癌患者。对于nCRT后达到cCR的患者，可以在密切随访下进行“观察等待”策略。nCRT联合免疫治疗在LARC中取得了优异的pCR/cCR率，并提高了保肛率，预示着保肛新时代即将到来。然而，仍有许多挑战有待解决。

首先，是疗效评估的准确性。不同中心在cCR评估上采用的评价方法和标准不一致（表2），此外当下nCRT后cCR和pCR结果一致性不高，免疫治疗的加入可能会进一步增加影像学和病理学评估结果之间的差异。

表2. 不同肿瘤中心临床反应的不同评估方法

第二，放疗和化疗/免疫治疗的最佳顺序尚未确定。放疗和化疗/免疫治疗的不同顺序可能会导致不同的效果，但目前尚无研究证实何种顺序为最佳顺序。

第三，找到准确的生物标志物有助于指导风险分层和治疗决策。MSI-H、PD-L1、免疫评分和TMB，特定基因或通路的突变（如POLE或POLD1突变，B2M或JAK1/2突变）、微环境中各种蛋白质的分子结构和表型、肠道菌群的组成和功能等都可能影响免疫反应和免疫治疗的疗效。未来的研究将更加侧重于建立准确预测疗效和复发转移的相关模型，并利用生物标志物指导患者分层和治疗决策。

最后，新辅助免疫治疗的生存获益有待确证。虽然多项研究显示了新辅助免疫治疗具有良好的近期疗效，但随访时间不足。未来还需要进行大规模的临床试验来证明nCRT联合免疫治疗引起的肿瘤缓解、不良反应和长期生存。目前，复旦大学附属肿瘤医院放疗科正在积极开展多项临床研究，旨在探索放化疗联合免疫治疗在直肠癌（包括早期、局部晚期及转移性直肠癌）全程管理中的价值，同时正在进行相关基础转化及多组学研究，期待以更优质的数据和依据为患者提供积极有效的治疗选择。

专家简介

章真教授

主任医师，博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院放疗中心主任
中国抗癌协会辐射防护专委会主任委员

中华医学会放射治疗专委会副主任委员

CSCO放射治疗专委会副主任委员

上海医学会放疗专委会主任委员

上海市抗癌协会放疗专委会主任委员

上海市领军人才

NCI直肠癌工作组成员

NRG Non-CRC委员会委员

夏凡教授

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院放疗科科主任助理
艾克斯马赛大学（法国）免疫学博士
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会青年委员会委员
上海市抗癌协会放疗专委会青年委员会副主任委员
CRTOG放射免疫工作委员会上海分会秘书
CSCO青年专家委员会委员
CSCO黑色素瘤青年委员会委员
国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专家委员会委员
上海市抗癌协会遗传性消化道肿瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会放射肿瘤学专委会委员

王雅琪医生

住院医师

复旦大学附属肿瘤医院放疗科
主要从事消化道恶性肿瘤放射及综合治疗
多次国内、国际肿瘤会议口头、壁报展示，发表SCI论文7篇

参考文献

[1] Front. Immunol., 08 December 2022 Sec. Cancer Immunity and Immunotherapy
https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1067036

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Phoebe