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徐建明教授：从传统到创新，迈向肿瘤治疗的精准、有序、联合新时代

2022年12月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

“BEST——拜生命所托，15载共塑华彩”第九届拜耳肿瘤高峰论坛圆满落幕，会议令我们深刻感受到肿瘤诊疗理念的不断发展与变迁，以及由此带来的患者生存获益的不断提升、生活质量的不断改善，特别是精准治疗的出现与临床应用，可以说是开启了全新的肿瘤治疗时代。
为了更好地理解肿瘤精准治疗理念，让临床医生用好各种治疗武器，以使得肿瘤患者获得最大化的生存预后，本期特邀解放军总医院徐建明教授分享肿瘤治疗从传统到创新的发展之路。现将分享内容总结如下，供读者交流。

徐建明教授

教授，博士生导师

解放军总医院第一医学中心消化肿瘤科主任、教授、博士生导师
中国抗癌协会大数据与真实世界专业委员会副主任委员
中国研究型医院肿瘤学专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员

精准——靶点药物与生物标志物共同促进肿瘤精准治疗的发展，不断延长不同基因特征患者的生存

徐教授指出，针对不同瘤种开发不同靶点的精准治疗药物，是目前国内外肿瘤领域的共同努力方向，到目前为止，肿瘤精准治疗的发展仍有很多未知领域需要探索。基于生物标志物开发新靶向药物的途径可分为回顾性研究和前瞻性研究两种，前者以肠癌治疗为例，临床发现应用靶向EGFR单抗治疗后，无法根据EGFR表达水平预测药物疗效，回顾性分析得知仅RAS野生型患者才对治疗有效；后者以胃癌和乳腺癌的治疗为例，针对HER2靶点开发的HER2药物，后被证实可根据HER2蛋白表达水平预测疗效。可以看到，精准治疗药物与生物标志物的研发是互相促进、相辅相成的。

随着精准治疗药物的相继问世，肿瘤患者的生存明显改善。如肺癌治疗中，针对EGFR、ALK等靶点药物的临床应用，不断刷新着患者的预后。再以NTRK抑制剂为例，拉罗替尼的出现使得NTRK基因融合晚期实体瘤患者的生存预后获得了极大的改善——治疗的客观有效率（ORR）达69%，患者的中位无进展生存期（PFS）达29.4个月，这一数据是在没有此类药物时完全无法想象的。

徐教授强调，精准治疗的发展改变了肿瘤的整体诊疗思路，也开启了晚期胃肠肿瘤以生物标志物为基础的精准治疗模式，在为患者制定治疗方案前会积极进行生物标志物的检查，包括MSI-H、TMB-H、BRAF V600E等。目前还有非常多针对治疗靶点的研究在积极开展，可以预见，未来会有更多的靶点药物也将继续丰富我们的临床应用，如EpCAM/CD3双特异性抗体、HER2双特异性抗体等等，不断为肿瘤患者带来新的治疗选择和更好的生存获益。

有序——整体规划有序用药，使不同治疗线患者获益最大化

随着肿瘤靶向治疗药物的不断丰富，我们也需要思考如何更加合理地安排药物的应用顺序，才能够使得患者获益最大化。如EGFR T790M突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者如接受了合理的序贯治疗，会得到更加理想的生存。徐教授指出，2016年，ESMO针对转移性结直肠癌（mCRC）提出了整体规划（The Continuum of Care）的概念，结合当时mCRC仅有两线化疗药物可选择的状态，建议在一线治疗、一线维持治疗等阶段，有序安排化疗及靶向药物，即在一线治疗时要考虑要一线、二线治疗进展后的药物选择，避免患者出现无药可选的局面。在2022年，整体规划概念证明有序使用所有不同治疗方案可延长疾病控制并改善生存。一项荟萃分析研究纳入了13项随机对照研究和4项观察性研究，证实对于KRAS野生型mCRC患者，一线使用EGFR单抗（进展后再应用VEGF单抗）较一线使用VEGF单抗（进展后再应用EGFR单抗）相比，虽然在PFS方面无显著差异，但前者的总生存（OS）获益更显著。

徐教授表示，在mCRC的后线治疗方面，中国真实世界研究证实，与呋喹替尼序贯瑞戈非尼相比，瑞戈非尼序贯呋喹替尼患者的中位OS显著延长9.7个月（28.1个月 vs 18.4个月）。今年公布结果的FRESCO-2研究则进一步证实了，与三线应用TAS-102、四线应用呋喹替尼相比，三线应用瑞戈非尼、四线应用呋喹替尼的患者死亡风险降低更多（38% vs 28%）。越来越多的证据让我们相信，整体规划、有序应用精准治疗药物能够为肿瘤患者带来更好的生存获益。

联合——肿瘤联合治疗大势所趋，协同增效刷新肿瘤患者生存预后

肿瘤治疗需要联合策略。徐教授表示，肿瘤的发生发展及转移是一个动态变化的过程，肿瘤的免疫微环境非常复杂。在2011年以前，人们发现了肿瘤的十大标志特征，最具代表性的包括持续增殖信号、逃逸生长抑制以及逃避免疫清除等。到2022年，在既往十大特征基础上，肿瘤针对免疫微环境再一次增加了4个特征——解锁表型可塑性、非突变表观遗传重编程、多肽微生物组以及衰老细胞概念，我们对于肿瘤微环境的了解仍在不断丰富。

徐教授指出，抗血管生成联合免疫治疗是具有代表性针对免疫微环境的治疗。在机制层面，两者具有协同作用，新生血管生成的过程由缺氧触发，受多种促血管生成和抗血管生成因子调节，肿瘤新生血管的结构和功能异常，显著影响抗肿瘤免疫，多方面促使免疫逃逸；联合治疗通过降低多个免疫检查点的表达、增加抗/促肿瘤免疫细胞的比例，使得肿瘤血管正常化来缓解缺氧，从而激活免疫应答，抑制抑制性免疫信号。

基于上述机制，国内外开展了丰富的研究探索，并取得了令人较为满意的疗效数据。仍以mCRC为例，多项研究发现，小分子TKI联合免疫治疗较单纯免疫治疗，OS均有明显改善。如经典的REGONIVO研究令我们看到，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗对肠癌和胃癌的可观疗效。在近期公布结果的REGONIVO“加强版”研究，进一步证实了瑞戈非尼联合双免方案治疗MSS mCRC患者的中位OS达到了近20个月。

瑞戈非尼与免疫治疗联合应用时，协同增效作用非常明显，徐教授认为，这与瑞戈非尼的“多靶点”抑制作用密不可分。瑞戈非尼对VEGFR-1/2/3、TIE-2、CSF-1R等多个靶点都具有阻断作用，其中CSF-1R与免疫逃逸有关。瑞戈非尼能够显著抑制CSF -1R减少TAM细胞数量，改善免疫微环境。在小鼠MSI和MSS CRC模型中，瑞戈非尼能够明显减少肿瘤相关巨噬细胞，且不增加TIE2+ TAM亚群数量。

徐教授最后指出，除了上述的成功联合治疗探索，我们也看到了越来越多在不同瘤种、不同药物组合方面的研究数据，让我们更加相信联合治疗已成为未来肿瘤治疗的大势所趋，期待未来更多的研究数据丰富临床实践。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-HK