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今日说精准 | USCAP 2020热点追踪——从组织病理到临床应用（附资源）

2022年12月26日

来源：中国医学论坛报今日肿瘤

在本届2020美国加拿大病理学年会（USCAP）中，来自多国病理学界的研究者齐聚一堂，共同讨论病理领域前沿热点。由于突发疫情的影响，国内病理界代表遗憾未能赴美参会。我们整理了有关结直肠癌（CRC）的病理判读和预后评估中新的研究进展，本文将对其中热点进行解读，同时在文后附上官网资源共享，供国内专家们分享交流。

（一）组织病理

1、肿瘤出芽

肿瘤出芽（TB）是本次会议一重磅更新。它是CRC发生侵袭的重要标志，若能在早期准确判断TB的发生及分化程度，将能更精准地指导医师进行诊疗决策，从而直接影响患者的预后。

TB热点区判读的一致性

观察者之间的变异性（IOV）一直是TB判读中亟待解决的问题。因此，SameerShivji等^[1]让九名经验丰富的外科病理学家使用ITBCC标准，对每张玻片上的TB进行了判读（共50例CRC样本），以此评估了9位病理学家之间的IOV，也同时评估了“热点区”选择与IOV之间的关系。

结果显示，观察者之间的平均准确度为74％，Fleiss kappa值为0.38。相较于具有不同判读标准的样本（n=19），判读标准高度一致的样本（n=31）的肿瘤出芽在“热点区”传播较少（平均传播距离2.4mm vs 3.6mm）。

由此可知，IOV仍是诸多病理学家所面临的问题。这是迄今为止对外科病理学家TB判读之间的IOV所进行的最大研究，也是第一个证明“热点区”选择与IOV有关的研究，未来或需通过更好的教学来帮助降低IOV。

TB在新辅助化疗患者中的预后意义

已有几项研究证实了TB在CRC患者中的预后意义，但既往大多数研究都集中在评估初治患者上，而TB在接受新辅助化疗的CRC患者中的意义尚不清楚。Gustavo A. Moreno等^[2]对他们2015年至2019年的病理数据库进行了回顾性搜索，并对这期间接受过新辅助化疗的CRC样本进行评估，以明确TB和炎症反应在新辅助化疗后CRC患者预后评估中的重要性。

结果显示，在121例新辅助化疗后接受结直肠切除术的患者中，有14例被排除、17例无法评估。剩下的病例中，63例为低度TB，15例为中度TB，12例为高度TB（详见2016 ITBCC 指南）^[3]。中/高度TB的患者，总生存期（OR）较短（p=0.14，HR 3.6，CI 0.5-24.4）（图1）。Klintrup-Makinen（KM）评分为0/1的患者（90例）与评分为2/3的患者（14例）相比，OS呈下降趋势（p=0.50，HR 3.1，CI 0.1-68.2）（图2）。在有/无克罗恩样淋巴反应的患者之间，OS无显著差异（p=0.99）。在有/无TIL的患者之间，OS也没有显著差异（p=0.91）。

可以得出，虽然由于细胞外粘蛋白的聚集，在新辅助治疗中很难评估TB，但在可以评估的情况下，TB在接受新辅助化疗的CRC患者中可能具有预后意义。此外，KM评分在预后评估中也很重要，但仍需要进一步的研究并进行更长的随访。

TB/TSR是预后生存的独立预测因子

肿瘤基质比例（TSR）是肿瘤上皮和基质细胞比例的估计值，它们在肿瘤的侵袭-转移级联反应中起着重要作用。在过去的研究中，TB被认为与浸润性上皮-间质转化有关。而近来也有研究认为，TSR也可能与肿瘤-基质间的相互作用有关。

Lamia Sabry AboElnasr等^[4]对93例CRC手术标本切片进行了回顾性评估，以明确TB和TSR之间的关系以及与生存的相关性。

结果显示，TSR较低者，无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）较短（p均<0.0001）。高度TB者，RFS和OS也较短（p均<0.0001）。此外，每个高倍视野（HPF）的平均瘤芽数量与TSR呈负相关，即瘤芽数量增加与TSR较低有关（p＜0.01）。

可以得出，TB和TSR均是CRC患者生存的独立预测因子。

图1 低倍视野

图2 高倍视野

其他CRC预后预测因子

寻找CRC干细胞特异性标记物或标记基因一直是CRC研究的重点之一。Koichi Sato等的研究表明^[5]，PD-L1阳性的CRC患者，具有较低的LGR5表达，未来或可作为CRC患者预后的独立指标之一。此外，肥胖也被认为是CRC的危险因素，Tong Gan等^[6]发现身体质量指数（BMI）高的CRC患者，或具有更高度的TB。

2、促结缔组织增生性反应

已有越来越多的证据表明，与癌症相关的成纤维细胞，可以改变肿瘤的微环境并影响肿瘤的侵袭性。Sean M. Hacking等^[7]提到，这种促结缔组织增生性反应（DR）在预测RFS方面或将优于包括TB和肿瘤分期在内的其他常规预后因素。

（二）临床应用

1、早发型CRC临床病理学特征

侵袭性高+分子突变

近期的研究发现，在50岁以下的人群中CRC发病率有所增加，这是由于早发型CRC患者中，肿瘤表现出相对较差的分期，并表现出较强的侵袭性。David J. Escobar等^[8]使用二代测序（NGS）方法分析了早发型CRC患者，发现其KRAS或CTNNB1突变频率更高，而PIK3CA或BRAF频率更低。因此，早发型CRC表现出了侵袭性的病理学特征和独特的分子突变特点。

与YAP1和CDX2表达双阴性有关

Feng Yin等^[9]对结肠炎相关大肠癌（CAC）进行了YAP1、CK7、CDX2、p53、AMACR和β-catenin的免疫组化分析。结果显示，YAP1和CDX2的基因表达水平在结直肠腺癌（包括炎症性结肠癌）患者中呈正相关，YAP1和CDX2表达的双阴性在具有侵袭性特征的年轻患者中更常见，表现为较差的肿瘤分期和频繁的淋巴结转移。

2、CRC的预后独立预测因素

肿瘤坏死与KARS突变

肿瘤坏死是众所周知的肿瘤预后不良指标，但其在CRC中的作用尚未十分明确。Mouyed Alawad等^[10]对288例CRC样本进行了肿瘤坏死定量分析，结果发现肿瘤坏死与病理分期、临床分期、KRAS突变（p均<0.0001）和淋巴管浸润（p = 0.013）显著相关。肿瘤坏死程度较高者，DFS和OS较短。由此可知，肿瘤坏死程度高是CRC生存不佳的独立预测因子，且与病理分期、临床分期、KRAS突变和淋巴管浸润相关。

KRAS突变或致OS更短

Kun Hu等^[11]对KRAS突变的预后分析显示，在美国国家癌症数据库中的11,331例CRC中，KRAS突变者OS更短（HR = 1.66，p = 0.008 vs HR = 1.36，p = 0.007）,由此说明了KRAS突变与晚期CRC患者OS较短独立相关，或参与了晚期CRC的进展过程。

VGLL4^posYAP^low与预后良好有关

Joo Young Kim等^[12]比较了295例CRC患者的VGLL4、YAP和TEAD4表达谱，发现VGLL4表达者相较于VGLL4阴性者具有更高的OS（p <0.001），YAP和TEAD4高表达者，OS显著降低（p = 0.006 vs p = 0.042）。VGLL4^posYAP^low的组合表达显示出最佳的OS（p <0.001）。因此，VGLL4^posYAP^low表达与CRC预后良好有关，VGLL4、YAP和TEAD4或可用作CRC患者的预后标志物。

参考文献

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（提取码：v8h0）

[1] Poster Board No. 108

[2] Poster Board No. 137

[3] [12] Mod Pathol. 2017 Sep;30(9):1299-1311. doi: 10.1038/modpathol.2017.46. Epub 2017 May 26.

[4] Poster Board No. 120

[5] Poster Board No. 80

[6] Poster Board No. 83

[7] Poster Board No. 77

[8] Poster Board No. 105

[9] Poster Board No. 99

[10]Poster Board No. 53

[11] Poster Board No. 37

[12] Poster Board No. 88

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-HK

转自：中国医学论坛报今日肿瘤