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“今日说精准”| 结直肠癌分子生物标志物的未来之路在何方？

2022年12月28日

来源：中国医学论坛报今日肿瘤

在我国，结直肠癌（CRC）是发病率最高的癌症之一。据2018年国家癌症中心发布的最新数据显示：截至2014年，我国的结直肠癌新发病例达到37万例，约占全世界的26%^[1]。结直肠癌具有发病隐匿、恶变时间长及早期肿瘤治愈率高的特性，这意味着早期开展筛查及预防工作对于降低结直肠癌发病率、提高治愈率、减少相关医疗成本有重大意义。国际上开展结直肠癌筛查及预防工作已近半个世纪，而我国开展系统性筛查工作始于21世纪初^[2]，虽已取得初步效果，但目前仍缺乏精准可靠的生物标志物，来对CRC患者进行早期筛查、预后预测和免疫治疗疗效预测。

近日，CANCERS上发表了一篇关于CRC分子生物标志物的文章^[3]，作者着重介绍了未来可能在CRC患者的监测和治疗中发挥作用的潜在新生物标志物，同时对新近发展起来的基于基因表达的检测方法进行了深入讨论，并对CRC生物标志物研究所面临的挑战表达了一些见解。本期将提炼文章中所提及的精萃内容作一简析。

目前临床常用的

CRC生物标志物

RAS突变状态：KRAS/NRAS

对于大多数晚期CRC患者而言，在标准化疗方案中添加抗EGFR单抗不仅可以提高生存率，还能降低疾病进展的风险^[4-6]。但是，由于KRAS蛋白处于表皮生长因子受体（EGFR）信号通路的下游，突变型的KRAS基因和BRAF基因无需EGFR接收信号，就能够自动活化该通路并启动下游信号的转导，从而导致只有野生型KRAS和BRAF基因的患者才能从抗EGFR的治疗中获益，而突变型的患者则不能^[7-10]。因此，在进行抗EGFR单抗治疗之前必须进行RAS突变状态分析，包括KRAS和NRAS中第2号外显子的第12、13位密码子，第3号外显子的第59、61位密码子，以及第4号外显子的第117、146位密码子。

已有学者提出RAS突变状态或可预测CRC患者的预后^[11]。近期的研究也证实了，KRAS和BRAF突变或与mCRC患者的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）有关。此外，部分野生型KRAS患者对抗EGFR单抗治疗产生耐药也是一个重要的问题。为了在野生型KRAS人群中筛选出可能会受益于抗EGFR治疗的患者，以及鉴别已有抗EGFR单抗耐药的患者，可能还需要寻找更多的生物标志物。

BRAF突变状态

约有10%的CRC患者具有BRAF基因突变^[12]，其主要突变位点是密码子600（BRAF V600E），几乎占所有BRAF突变的90％^[13,14]。多项回顾性研究中强调，BRAF突变的微卫星稳定（MSS）患者，复发和死亡风险是野生型BRAF患者的两倍以上^[15-20]。最近也有研究者发现^[21,22]，BRAF突变的存在会降低III期和IV期结直肠癌患者的生存率（客观缓解率（ORR）<10％，PFS约为2个月，OS为4-6个月）。

因此，目前比较推荐BRAF V600E基因状态的评估应在RAS检测时同步进行，以对预后进行分层，指导临床治疗^[23]。此外，MLH1缺失的MMR缺陷型肿瘤应进行BRAF V600E突变分析，以评估Lynch综合征的风险^[24]。

然而，目前CRC患者中，有关BRAF突变状态对EGFR靶向药物反应的数据仍然存在矛盾，因此缺乏足够的证据支持BRAF V600E突变可作为抗EGFR单抗治疗疗效预测的分子标志物。将来，对CRC患者BRAF状态的进一步亚组分析可能会有助于阐明BRAF作为生物标志物的价值，以帮助临床医生选择更有益的疗法。

微卫星不稳定性（MSI）

微卫星不稳定性（MSI）是由DNA错配修复（MMR）系统缺陷引起的。MMR分为错配修复缺陷（dMMR）和正常pMMR，主要由四个MMR基因（MSH2，MLH1，MSH6和PMS2）表达缺失导致。约15%的CRC患者的肿瘤组织中可检测到MSI^[25]，在这15％的患者中，有3％与Lynch综合征有关。有研究证实，MSI-H的患者比MSI-L（MSS）的患者预后更好^[26-28]。因此，可以考虑对所有CRC患者进行MMR功能和MSI检测，来满足CRC患者的预后判断、药物疗效预测和Lynch综合征筛查。

随着肿瘤免疫时代的到来，CRC患者的MSI状态逐渐成为人们关注的重要因素。最新数据表明，具有MMR缺陷的肿瘤对免疫抑制剂的反应更好^[29]。然而，并非所有MSI-H表达的mCRC患者都适宜进行免疫治疗，因此迫切需要一种或多种生物标志物来预测药物疗效和获得性耐药识别。

未来生物标志物

有发展前景的生物标志物

ctDNA液体活检

近年来，ctDNA已被证明可用于：①评估手术肿瘤清除的充分性，从而评估疾病复发风险；②指导合适的靶向治疗方案；③对全身治疗后的病情进行随访监测^[30,31]。与目前的临床检测工具相比，ctDNA测量已成为一种更灵敏的监测疾病进展的方法，具有广阔的发展前景。

原发肿瘤位置

有一些研究认为，右侧结肠癌（RCC）比左侧结肠癌（LCC）预后更差^[32,33]。还有研究显示^[34]，LCC患者似乎可以从辅助化疗（例如基于5-FU的化疗方案）中获益更多，而转移性RCC患者可能应当进行加强化疗。此外，RCC患者显示出较高的肿瘤负荷，或更适宜免疫治疗。

miRNA

miRNA被认为是一个特殊的生物标志物，最近已有研究者经提出，miR-31-3p有希望成为经辅助化疗治疗的KRAS野生型患者中，抗EGFR治疗疗效的预测生物标志物^[35-37]。

肿瘤微环境（TME）

有研究表明，肿瘤微环境（TME）在疾病发展和肿瘤耐药中的作用越来越明显。其中，淋巴细胞浸润肿瘤被认为是一种预后指标^[38-40]，但还没有研究证明其与免疫治疗反应之间的联系^[41]。此外，肿瘤基质密度已被确认为是II/III期CRC的预后因素（VICTOR试验），但目前仍需要更好的生物标志物来鉴定亚型并阐明其在CRC中的潜在预后/预测价值^[42]。

HER2

近期的两项临床试验显示，在HER2扩增的mCRC患者中，双重HER2阻断具有良好的临床前景^[43,44]。Auclin等的研究显示，HER2的预后价值或更多地体现在乙状结肠肿瘤中，但也有部分研究认为HER2表达与CRC患者预后无关^[45]，对于HER2的判读目前国内也没有统一的标准。因此，指南并未推荐HER2作为CRC患者的独立预测因子，未来对于HER2是否可用作抗EGFR治疗的预测标志物仍有待进一步研究。

PI3KCA

由于PIKC3A突变经常与RAS或BRAF突变同时发生，很难评估PIK3CA是否可作为CRC患者的独立预测标志物^[46]。目前尚未有研究能够证明PIK3CA突变状态在CRC中具有预后预测作用^[47]，因此当前不建议对PIK3CA进行常规检测。

其他生物标志物

目前还有以下生物标志物或可在未来转化为临床应用：①共识分子亚型（CMS）可能在晚期CRC患者中具有一定的临床价值^[48-51]，但这些亚型的临床影响仍然相对有限；②KRAS、BRAF、TP53和MSI状态可能与CpG岛甲基化仪表型（CIMP）相关，但由于CIMP状态似乎与BRAF突变和MMR状态重叠，因此需要更多的研究来验证CIMP的独立预测价值^[52-54]；③在III期CRC患者中，TP53的突变状态或与5-FU化疗相关^[55],但想要确定TP53作为CRC中潜在的预后预测性生物标志物的作用，还需要进行更多的研究；④最近已有研究证明，在黑色素瘤患者中，NTRK，ALK和ROS的基因融合或导致了BRAF抑制剂的耐药性产生^[56]，因此推测出将ALK抑制剂与其他靶向疗法联合使用可能会对部分CRC患者治疗有益。然而，想要完全阐明它们的预后预测价值，依旧需要更多的数据支持^[57]。

基因表达谱检测

基于基因表达谱的检测在早期CRC患者高危亚群中的运用，近来，已经提出了几种基于单基因或多基因表达特征的生物标志物，可以用于鉴定早期CRC患者的高危亚组（表3）。

未来生物标志物的挑战

将生物标志物转化为临床实践，不仅需要增加研究的样本量，还需要生物标志物尽量符合理想状态，包括在肿瘤组织内和肿瘤组织间具有均一的表达、易于临床翻译等。此外，全面且充分的生物标志物分析验证方法和更具针对性的前瞻性临床研究亦不可或缺。为了使基因预后分析更可靠，提取基因信息时应注意独立于临床病理特征和样本类型。最后，研究者们需要定义一个可靠且全面的阈值，来更准确地评估生物标志物。

结语

虽然在CRC患者中，绝大多数的生物标志物可以预测总体预后情况，但除KRAS基因、BRAF基因以及MSI状态外，大多数这些生物标志物目前尚不能准确预测治疗疗效。基于此，目前国内共识^[23]仍推荐对复发/转移CRC患者进行KRAS/NRAS和BRAF基因检测，同时对所有CRC患者进行MMR/MSI检测。

目前，迫切需要进行其他研究来鉴定和验证新型生物标志物，以改善CRC患者的预后、预测免疫疗法的疗效。未来，寻求适宜的分子生物标志物将是结直肠癌精准诊疗之路的重中之重，不过相信随着分子检测技术的不断发展与改进，我们有望早日进入CRC精准诊疗新时代。

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责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-HK

转自：中国医学论坛报今日肿瘤