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2022 DIA | 细胞治疗临床研究中的风险控制及CAR-T产品获批后的风险控制

2022年12月20日

整理：研值圈

来源：研值圈

CAR-T细胞是一种活性的药物，由合成抗体的片段或结构域组成，可使T细胞识别并靶向作用于肿瘤细胞上的特异性抗原。与常规化疗不同，CART 细胞在输入到患者体内后可在体内扩增，并持续存在于循环当中，可能增强抗肿瘤活性。CAR-T治疗的流程包括在医院的诊治和在生产工厂的加工两个部分：在医院的单采中心采集患者的T细胞，然后将患者的T细胞运送至工厂进行相应的制备，最后再回送到治疗中心，回输到患者体内。在整个的治疗过程当中，出于对患者安全性的控制和管理，有一些重要的环节必须加以重视，包括研究中心资格的认证、细胞质量的放行、细胞运输过程的严格把控以及回输过程中的安全性监控等。

2022年中国国际药物信息大会暨2022国际药物信息协会（DIA）中国年会上，诺华全球药品开发中国血液和神经疾病治疗领域负责人刘蕾女士，从申办方角度讲述了CAR-T细胞产品开发的注意事项，以及CAR-T产品批准后的风险控制。

CAR-T治疗过程

CAR-T细胞产品开发的注意事项

1. 早期临床研究

良好的研究设计对于整个早期研究结果的获得和患者的安全至关重要。产品的安全性、风险管理措施、量效关系、基于适应证差异的最佳剂量的差异、以及有效性和生产可行性的初步证据都需要在早期研究中获得相应的答案。对于自体CAR-T细胞，需要考量生产产品需要多长时间，以及受试者等待CAR-T细胞治疗期间，桥接治疗是否将用作控制活动性疾病的尝试。对于同种异体CAR-T细胞，需要考量移植物抗宿主病（GVHD）的风险，以及早期的数据是否能够支持后期临床研究中CAR-T细胞的继续开发。

2. 研究人群

晚期 vs 早期疾病
应在潜在获益、疾病分期和其他可用治疗的背景下充分考虑药物的毒性。对于严重或晚期疾病，要确保临床研究中有一个合理的纳入程序，以确保每例受试者的治疗选择都得到了充分评估；对既往信息也应进行充分的采集，以确保患者入组的合理性。对于早期疾病和现有治疗，要充分考虑到FIH（first in human）的未知获益可能无法证明治疗相关风险的合理性。
组织学不定方法
CAR-T细胞是靶向肿瘤细胞表达的特异性抗原，与肿瘤类型无关。纳入不同肿瘤类型但具有相同靶抗原的受试者的早期试验可能在评价疗效和毒性程度方面面临挑战。在使用组织学不定方法来设计早期临床试验时，可考虑按疾病类型将受试者分配至单独队列，并通过这些队列的平行剂量递增评价剂量-反应关系和毒性严重程度。
目标鉴别
CAR-T细胞的抗肿瘤作用取决于CAR与肿瘤细胞上表达的同源抗原的结合，因此，入组肿瘤表达CAR-T 细胞靶向抗原的患者至关重要，除非抗原几乎在所有肿瘤细胞中均有表达，比如B细胞恶性肿瘤中的CD19表达，并且可以通过市售的上市检测方法检出，否则此类抗原检测试验应被视为伴随诊断检测而进行同步的研发。
儿童受试者
一些CAR-T细胞专门针对儿科疾病开发，正在开发CAR-T细胞治疗儿科疾病的申办方应考虑如何将儿童受试者的额外保障措施纳入总体开发项目的临床研究当中。儿童适应证的临床开发项目，在研究开始之前，通常需要获得成人的初步安全性和耐受性的数据，此后再开展儿童受试者的相应研究。

3. 治疗计划

剂量选择、起始剂量和剂量递增
剂量选择：CAR-T细胞的剂量水平主要是基于产品中转导的 CAR-T 细胞的数量，而不是总细胞的数量。另外，细胞剂量的选择是基于患者的体重或体表面积，并非使用固定剂量。
起始剂量：要根据之前的动物或体外数据，以及既有的CAR-T细胞的临床经验（即便是针对不同的疾病），来进行起始剂量的确定。
剂量递增：应考虑非临床和任何可用的临床数据，以及充分考虑毒性方面的一些特殊问题。
重复给药
治疗计划中要考虑单次给药和重复给药的问题。CAR-T细胞可在受试者体内持续存在或活性持续时间长，因此重复给药可能是不必要的，或者不是可接受的风险。大多数CAR-T细胞试验采用单次给药或一次性给药方案。建议在申报过程中提供任何需要重复或分次给药的理由和降低风险的策略。
交错入组
如果既往没有特定CAR-T细胞或相关产品在人体的经验，同时治疗多名受试者可能存在未知的不合理风险。为了解决这个问题，可以考虑交错治疗的方式，以限制队列内可能暴露于非预期风险的受试者人数，在不同队列之间交错入组。在以相同剂量治疗其他受试者之前或在后续受试者增加剂量之前，应有足够长的时间监测急性和亚急性不良事件，以及考虑在动物研究和相关产品的既往人体经验中观察到的急性和亚急性不良事件的时间特征。同时要考虑产品活性的预期持续时间，以及总体研发的时间表。
生产的延迟或失败
CAR-T作为个体化治疗的给药方式，生产的延迟或失败是需要考虑的重要因素。
首先，入组标准可能需要包括在生产完成时受试者仍有资格接受给药可能性的因素，以及产品给药时需要满足的单独标准（即不同于研究入组标准）。
第二，需要在早期试验中了解生产失败的可能性，以及与此类失败相关的任何受试者因素（如，可能预测细胞收获不佳的受试者特征）。
第三，方案设计应确保受试者在获知产品可用前不接受淋巴细胞清除方案。研究方案还应明确说明是否将通过另一轮生产进行新的尝试，以及是否将未接受治疗的受试者进行替换以增加入组。
产品的治疗失败可能是一个重要的试验终点，是可行性评估的一部分，应计划分析未能接受治疗的受试者的比例，以寻找可能预测未能接受治疗的因素，并评估未能接受治疗对受试者的后果。
桥接治疗
生产延迟或失败可能促使研究者在受试者等待CAR-T细胞生产的同时使用“桥接治疗”，以改善基础疾病。而桥接治疗可能会混淆后续CAR-T细胞的治疗效应，因此在最后疗效评定时应进行充分的考量。分析时，应该对所有受试者、既往接受过桥接治疗的受试者、以及既往未接受过桥接治疗的受试者进行预先规定的单独分析。

4. 安全性评价和监测

临床监测
首先，研究过程中要有详细的监测计划，监测计划的要素、程序和时间表应基于已有信息，包括申报产品或相关产品的非临床和既往临床试验，以及交错入组安排。
第二，CAR-T细胞有一些毒性值得特别关注，要提供包括细胞因子在内的一些检测方法，描述基于细胞因子水平的管理计划，作为给予抗细胞因子治疗的临床决策的辅助手段。
第三，对于CAR反应性免疫应答在研究中的发生情况，应进行详细的监测。

毒性分级
建议临床试验方案包括毒性分级系统，告知剂量递增和患者管理等决策；建议使用NCI CTCAE对毒性进行分级；详细描述毒性的处理方法；及时识别细胞因子释放综合征（CRS）和神经精神不良反应，并进行适当管理。
剂量限制性毒性（DLT）、停止规则和归因
研究方案中对于DLT、停止规则以及归因会有详细的分析。在研究开始之初，研究者和监管方就应对上述规则进行详细的约定。

5. CAR-T细胞持久性和长期随访

需要计划确定研究中受试者体内CAR-T 细胞给药的持续时间或持久性，用于此类测定的样本可能包括血液、体液和组织。也应详细描述评估CAR-T细胞持久性的分析方法，以及如果在试验期间发生死亡，应建议进行尸检以评估CAR-T细胞持久性和活性。另外，在接受含有整合转基因的CAR-T细胞治疗后，受试者需要接受15年的长期随访，以评估有效性和安全性。

CAR-T产品批准后的风险控制

CAR-T治疗涉及多人员、多场景，包括治疗医生、单采工作人员、细胞处理人员、后续进行相关病情监测的人员等在整个治疗环节中都起到了非常重要的作用。因此，对于上市之后的产品，仍然需要多学科、多人员协作，来保证患者的风险控制和安全性的管理。

CAR-T治疗涉及的人员和场景

对于患者选择、准备阶段、给药期和随访期，BMT & JACIE都有非常详细的指南给出相关的建议。

关于长期并发症的监测，包括患者的免疫状态，新发疾病，内分泌、生殖和骨骼健康，神经、心理、心血管、呼吸和胃肠道以及肝脏状态，疾病状态，CAR-T细胞输注后的治疗，感染，以及晚期效应的监测，同样是确保患者安全性的重要方面。

参考文献

注：本文根据2022年中国国际药物信息大会暨2022 国际药物信息协会（DIA）中国年会上刘蕾女士"细胞治疗临床研究中的风险控制及CAR-T产品获批后的风险控制"讲座进行整理，内容未经刘蕾女士审核

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

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