随着纳武利尤单抗在晚期胃癌和食管癌中相关适应症的获批，纳武利尤单抗正式开启了上消化道肿瘤免疫治疗的崭新时代。全部位、全类型、全病程的覆盖，使得免疫治疗在上消化道肿瘤综合治疗中占据了主导地位。聚焦上消化道肿瘤规范化诊疗实践，探讨免疫治疗临床热点话题，「云上论道」栏目特别邀请到广东省人民医院的王俊江教授、苏州大学附属第一医院的周秀敏教授、南方医科大学珠江医院普通外科的崔春晖教授，共话上消化道肿瘤免疫治疗“三全”时代。
王俊江教授认为以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗为上消化道肿瘤治疗注入了全新活力，显著改善了患者的生存获益。纳武利尤单抗连续两年斩获晚期胃癌、食管癌治疗相关适应症，极大推动了中国乃至全世界上消化系统肿瘤免疫治疗进入全部位、全类型和全病程的“三全”时代。
周秀敏教授就CheckMate-649、CheckMate-648、CheckMate-577研究数据进行了深度解读，并对纳武利尤单抗带来的惊艳数据表示高度赞扬。周教授认为，纳武利尤单抗开启了上消化道肿瘤免疫治疗的全新模式，并处于免疫治疗的领先地位。
崔春晖教授从外科医生的视角，结合临床经典案例，介绍了纳武利尤单抗在上消化道肿瘤治疗中出色疗效。崔教授认为，纳武利尤单抗疗效与安全性兼具，能够为上消化道肿瘤患者带来显著获益，并创造出较大的社会经济价值。
CheckMate-649中国亚组随访数据实力亮相， 生存获益与安全性兼具优势显著
周秀敏教授：CheckMate-649研究中国亚组2年随访数据在2022年欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤大会（ESMO-GI）上进行了公布，其研究结果显示[1]，与单纯化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗为中国晚期胃癌一线治疗患者带来了显著的总生存（OS）获益，并且与全球数据一致。特别是在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组相比，OS从9.6个月提升至15.5个月，并且死亡风险降低了44%；2年生存率翻倍，接近40%。尽管单纯化疗组中国患者中位OS仅9.6个月，与全球数据的11.1个月相差1.5个月，但是从患者基线特征中可以发现，中国患者初诊时ECOG PS状态为1的患者比例以及伴有多器官转移的比例均更高，这可能决定了中国患者单纯化疗的预后更差。但令人意外的是，在联合纳武利尤单抗治疗后，在所有随机人群中，中国患者OS数据与全球数据相比更有优越性，分别为14.3个月和13.8个月。与单纯化疗相比，提高幅度更为明显。
在无进展生存期（PFS）方面，纳武利尤单抗联合化疗组在中国人群，特别是在PD-L1 CPS≥5的人群中获益显著，纳武利尤单抗联合化疗组较单纯化疗组的中位PFS翻倍（8.5个月 vs 4.3个月），疾病进展风险降低了49%（HR=0.51）；在所有随机患者中，纳武利尤单抗联合化疗组较对照组降低疾病进展风险43%（HR=0.57），中位PFS分别为8.3个月 vs 5.6个月。
在客观缓解率（ORR）方面，在PD-L1 CPS≥5人群和意向治疗（ITT）人群中，纳武利尤单抗联合治疗组ORR分别为68%和66%，较对照组明显获益（对照组为48%与45%）。
在持续缓解时间（DOR）方面，在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗组与对照组中位DOR分别为12.5个月和6.9个月，极好诠释了纳武利尤单抗联合化疗在DOR方面的显著优势。
在安全性方面，纳武利尤单抗联合化疗组可能与免疫相关的不良反应发生率≤5%，安全性良好。
总体而言，CheckMate-649 研究中国亚组2年随访结果表明，中国人群的研究结果与全球人群一致，并且呈现出更好的优势[1-2]，有力证实了纳武利尤单抗联合化疗更适合中国晚期胃癌一线治疗，是一项具有里程碑意义的研究。
崔春晖教授：纳武利尤单抗联合治疗确实大幅提升了晚期胃癌患者的生存率，为晚期胃癌患者带来了较大获益。目前2年随访时间略短一些，包括一些更细致的观察指标、不同化疗方案的分层研究、不同分期的分层结果等，还有待三五年或更长时间的随访进行呈现，也非常期待后续数据能够同样优秀。
纳武利尤单抗转化治疗或许极具社会经济价值，免疫治疗带来意外之喜，点亮希望之光
崔春晖教授：转化治疗的目的是将原来无法切除或不能根治性切除的肿瘤转化为根治性切除。转化治疗能否成功一个重要指标便是ORR，即肿瘤体积缩小达到30%以上，并且维持4周以上，其中包括完全缓解与部分缓解的患者。CheckMate-649研究中国亚组2年随访结果显示[1]，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可使中国晚期胃癌患者的ORR接近70%，而既往传统的化疗方案ORR接近50%，纳武利尤单抗联合化疗或可让约20%既往没有手术机会的患者，通过转化治疗再次获得根治性手术的机会，生存率提升近40%，这本身具有较大的社会经济价值。而对于广大晚期胃癌患者而言无疑是一个巨大福音。
在2022年四五月份时，我曾经收治过一例胃窦肿瘤患者，其肿瘤已经侵犯胰腺、肝总动脉等部位，并且肝门区有多处淋巴结肿大，当时已经判断无法进行手术切除。患者病理确认为微卫星稳定（MSS）、PD-L1 CPS<5。在常规使用一线治疗方案2个疗程后，肿瘤缩小并不明显。后在多学科诊疗（MDT）下建议使用纳武利尤单抗联合治疗，在8个疗程时，肿瘤体积缩小达50%以上，并且维持4周以上没有进展。后续及时予以手术，术后病理切除转移淋巴结中未见到癌细胞。这提示我们，在晚期胃癌患者的转化治疗中，使用PD-1单抗进行治疗可以获得意外惊喜，性价比高。
周秀敏教授：CheckMate-649研究展现出的优异数据，为临床医生进行胃癌转化治疗带来了极大的信心，在晚期胃癌一线治疗上，特别是对于PD-L1 CPS≥5的人群，纳武利尤单抗联合化疗的ORR接近70%，ITT人群达到66%[1]，为广大患者带来了福音。未来在新辅助治疗上，免疫治疗或可更进一步，提供更好的临床数据以改写权威指南。
纳武利尤单抗开启食管癌免疫治疗新模式，全病程管理奠定领先地位
周秀敏教授：纳武利尤单抗在食管癌治疗中也表现优异。在CheckMate-648研究[3]中，患者被随机分为纳武利尤单抗联合化疗组、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免治疗组）与单纯化疗组。结果显示，在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为13.2个月，而单纯化疗组仅为10.7个月；在PD-L1≥1%的患者中，纳武利尤单抗联合化疗观察到了更为显著的获益的趋势，中位OS为15.4个月，对比单纯化疗可使OS延长超6个月（化疗组为9.1个月），降低死亡风险46%。在安全性方面，纳武利尤单抗联合化疗组的3~4级不良反应发生率较低，安全性良好。换言之，CheckMate-648研究证实了无论组织学类型以及PD-L1表达水平如何，晚期食管癌患者均可从一线免疫治疗中获益。
在可切除局部晚期食管癌辅助治疗方面，CheckMate-577研究是全球首个证实免疫治疗可在食管癌术后辅助治疗中获益的临床研究。其入组了经过新辅助同步放化疗治疗，术后达到R0切除但非病理学完全缓解（non-pCR）的食管癌/胃食管连接部癌（EC/GEJC）患者。结果显示[4]，纳武利尤单抗辅助治疗使患者的中位无病生存期（DFS）翻倍，达22.4个月（对照组11.0个月），中位无远处转移生存期（DMFS）可达29.4个月（对照组为16.6个月）。CheckMate-577研究可以说开创了食管癌术后辅助治疗的新时代，具有里程碑意义。
从晚期一线到术后辅助治疗，纳武利尤单抗基本涵盖了食管癌的全病程免疫治疗，并且不论腺癌还是鳞癌，不论PD-L1表达情况，患者均能从纳武利尤单抗治疗中获益，这也奠定了纳武利尤单抗是食管癌治疗中的霸主地位。
崔春晖教授：在各项详实的临床数据中，纳武利尤单抗联合化疗的有效性毋庸置疑。但站在一名外科医生的角度，对于治疗方案的安全性也极为看重，特别是对于PD-1单抗的治疗。在围手术期，临床医生常会对免疫治疗可能产生的并发症表示担心，因为患者经过手术与麻醉打击后，可能诱发相关并发症，这是围手术期的重要危险因素。但诸多数据证实，纳武利尤单抗无论在转化治疗、术后辅助治疗中均展示出良好的安全性，这为外科医生的手术治疗给予了定心丸与强心剂，使其可以放心大胆进行手术。
上消化道肿瘤免疫治疗迎来“三全”时代，未雨绸缪探索免疫治疗新方向
崔春晖教授：近年来免疫治疗发展愈加红火，并逐渐成为临床研究的重点。免疫治疗主要通过恢复人体正常的免疫功能，以实现对癌症的监视与清除。上消化道肿瘤因为部位不同、分型不同、病程阶段不同，临床诊疗极为复杂，不论是手术治疗抑或药物治疗都可以千差万别。当前在上消化道肿瘤药物治疗中还没有一款可以通用的有效药物。而基于CheckMate-649、CheckMate-648、CheckMate-577等系列研究，告诉我们在食管下段至胃这一范围，不论是何种程度、什么时期的肿瘤，都能够从免疫治疗中获益。换言之，在上消化道肿瘤领域，免疫治疗实现了全部位、全类型、全病程的“通杀”。对于免疫治疗的应用前景，我们寄予厚望，特别是CheckMate-648等系列研究带来的正反馈，给予了我们巨大的信心，也奠定了免疫治疗的一线地位。未来，免疫治疗在上消化道肿瘤的综合治疗中将会发挥愈加重要的作用，但我们也要未雨绸缪，对于免疫耐药问题、与靶向药物的联合治疗问题、新的分子标志物、PD-1单抗与PD-L1单抗的交替使用等相关问题开展进一步的探索，以促进治疗效果的进一步提升。
周秀敏教授：在2021年前，胃癌曾被认为是“冷肿瘤”，相关免疫治疗的探索均以失败而告终[5]，而在2021年之后，免疫治疗之所以能够在胃癌和食管癌中取得如此大的突破，个人认为与纳武利尤单抗的药物特性密切相关。目前国内外拥有各类PD-1单抗，其作用机制基本类似，但在临床适应症与副作用却不尽相同。在实际应用中，纳武利尤单抗的不良反应发生率总体偏低，而具体到某个器官则发病率非常低，特别是3~4级的不良反应，发生率极低[6]。目前依据各类诊疗指南及MDT会诊，临床医生对于免疫相关不良反应的处理已经驾轻就熟。
当前，上消化道肿瘤免疫治疗已经进入崭新的时代，而纳武利尤单抗可谓处于领先地位，在治疗上极具优势。未来有关分子标志物、免疫负相关基因等的探索还需要进一步深入。
总结
王俊江教授：纳武利尤单抗是全球及中国首个获批适应症的PD-1抑制剂，实现了肿瘤免疫治疗的突破，并开启了上消化道肿瘤免疫治疗的“三全”时代——全部位、全类型、全病程时代，即无论是腺癌还是鳞癌，无论是食管癌、胃食管连接部癌还是胃癌，无论是术后辅助治疗还是晚期一线治疗，以及无论PD-L1 CPS表达，纳武利尤单抗均能带来获益。目前在术前治疗方面，也期待纳武利尤单抗能够进一步开拓，大放异彩。相信在纳武利尤单抗的引领下，随着未来更多临床研究的推进以及更多循证医学证据的公布，中国及全世界的上消化道肿瘤免疫治疗将迎来更加光明的一片蓝天。
广东省人民医院
外科第二党支部书记、胃肠外科行政主任
外科住培基地主任、外科教研室副主任
美国霍普金斯大学医学院访问学者
广东省药学会医药创新与转化专家委员会主任委员
广东省医学会肥胖代谢外科学分会副主任委员
广州抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员
中国健促会胃肠肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青委会委员
广东省抗癌协会胃癌专业委员会委员、青委会秘书
广东省医师协会减重与代谢病工作委员会秘书
广东省医师协会肿瘤MDT工作委员会秘书、青年医师专业组组长
苏州大学附属第一医院
江苏省整合医学研究会肺癌专业委员会委员
江苏省中西医结合学会肿瘤分会委员
苏州市医学会肿瘤分会合理用药学组副组长
苏州市抗癌协会头颈部肿瘤专委会副主委
主持国家自然科学基金1项
参加国家自然科学基金面上项目及重点项目多项
南方医科大学珠江医院 医学博士
普通外科中心副主任 兼科研处副处长
《Advances in Precise Surgery》杂志主编
中国病理生理杂志 外审专家
广东省生物医学工程学会加速康复外科青年分会 主任委员
广东省基层医药协会胃肠肿瘤功能保留分会 主任委员
广东省精准医学应用学会 副主任委员
广东省医疗行业协会青年委员会 副主任委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会 委员
中国研究型医院学会数字化微创学组 委员
广东省医学会胃肠外科分会 常务委员
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[2]Janjigian YY, Shitara K,Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2.
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1506-CN-2203108 /1506-CN-2203147
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