乳腺癌患者一旦发生脑转移，整体预后差，生存时间明显缩短，因此至今是临床治疗的难题。据统计，高达15%的转移性乳腺癌患者最终会发生脑转移，而HER2阳性乳腺癌中脑转移发生率高达30%~55%，这使得乳腺癌成为所有实体瘤中仅次于肺癌的第二大脑转移高发瘤种[1]。正值2022 SABCS大会召开期间，多项探讨乳腺癌脑转移诊疗策略的研究进展为我们带来了许多启发，尤其是ROSET-BM研究中T-DXd用于HER2阳性伴脑和/或脑膜转移乳腺癌所表现出的良好疗效。为此，【肿瘤资讯】特别邀请到姚静教授，为我们深入解读新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd在乳腺癌脑转移患者中的发展和前景。
本期特邀专家—姚 静 教授
华中科技大学同济医学院附属协和医院
肿瘤中心乳腺肿瘤科主任
主任医师，副教授，硕士生导师，肿瘤学博士
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤青年学组 委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会 委员
中国抗癌协会多学科MDT专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗青年委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌青年委员会（第三届）委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会 委员
湖北省医学生物免疫学会转化医学委员会 常委
湖北省肿瘤免疫治疗临床医学研究中心转化与推广委员会 副主任
T-DXd直面HER2阳性乳腺癌稳定性脑转移困局，多项临床研究实力证实其优秀疗效
临床中，可将脑转移分为稳定性脑转移和活动性脑转移。稳定性脑转移是指经过治疗后，疾病处于稳定的状态，没有症状也不影响患者的生活质量，而活动性脑转移是指新发现，没有经过治疗或治疗后疾病进展的脑转移。对于HER2阳性乳腺癌稳定性脑转移患者的治疗，目前T-DXd已经进行了诸多积极的临床探索。
一方面，DESTINY-Breast01研究[2]是T-DXd的首个全球多中心临床试验，其入组了24例稳定性脑转移的患者，客观缓解率（ORR）达到了58.3%，持续应答时间（DoR）为16.9个月，中位无进展生存期（PFS）长达18.1个月（图1），显示出稳定性脑转移的巨大潜力。
图1. DESTINY-Breast01研究中伴有脑转移患者的PFS
另一方面，DESTINY-Breast03研究[3]是首个头对头比较T-DXd与T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的随机对照、III期临床试验，研究证实了在既往接受曲妥珠单抗和紫杉醇治疗或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合紫杉治疗的HER2阳性晚期腺癌患者中，T-DXd能够显著延长中位PFS和降低疾病进展或死亡风险，从而成为HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗。其中，对于基线伴有稳定脑转移的患者，T-DXd组的中位PFS达到了15个月，是目前已知在前瞻性研究中稳定性脑转移患者获得的最长PFS。疾病控制方面，T-DXd组的ORR可达67.4%，颅内ORR可达63.9%，颅内完全缓解率（CR）可达27.8%。同时，不论是否伴有脑转移，T-DXd均能实现获益（图2）。DESTINY-Breast03研究脑转移亚组数据，进一步巩固了T-DXd在稳定性脑转移患者中的显著疗效，证实了T-DXd在总体疾病控制和颅内病灶控制方面的双重疗效。
图2. DESTINY-Breast03研究中伴或不伴有脑转移患者的PFS
与此同时，DEBBRAH研究[4]是一项全面探索了T-DXd治疗晚期乳腺癌脑转移患者多队列研究，包括HER2阳性的稳定性脑转移和活动性脑转移患者、HER2低表达的脑转移患者以及脑膜转移的患者。在队列1中，入组了8例HER2阳性的稳定性脑转移患者，结果显示接受T-DXd治疗后的16周PFS率为87.5%（图3），达到了主要研究终点。初步结果表明，T-DXd可作为HER2阳性稳定性脑转移晚期乳腺癌患者一种有效的治疗选择。
图3. 队列1-3中具有可测量（A）RANO-BM 颅内病灶、（B）RECIST v1.1颅外病灶和 （C）RECIST v1.1总体病灶的患者的最佳缓解瀑布图
T-DXd破除HER2阳性乳腺癌活动性脑转移的难题，填补ADC药物治疗空白
相对于稳定性脑转移的患者，新诊断或治疗后疾病进展的活动性脑转移患者，ECOG评分通常更高，预后相对更差。既往针对这部分人群的研究数据有限，而本届SABCS大会公布的ROSET-BM研究进一步弥补这一数据的空白。
既往公布的DEBBRAH研究[4]和TUXEO-1研究[5]初步探索了在HER2阳性乳腺癌伴活动性脑转移患者的疗效。DEBBRAH研究中，队列2和队列3分别入组了4例未经治疗的脑转移患者和9例局部治疗后发生进展的脑转移患者接受T-DXd治疗，结果显示：两组患者的颅内缓解率分别为50%和44.4%，总体活动性脑转移患者的颅内缓解率为46.2%。TUXEDO-1研究中则入组了15例新诊断或接受过局部治疗后进展的脑转移患者接受T-DXd治疗，结果显示：HER2阳性乳腺癌伴有活动性脑转移患者的颅内缓解率为78.6%（图4），中位PFS达14个月。同时，次要终点QoL的相关数据表明，经过T-DXd治疗后活动性脑转移患者并未出现显著的生活质量下降，患者总体生活质量保持稳定，并且接受T-DXd治疗的患者在体能、认知功能、情绪、社会功能方面相对于基线均保持不变。因此HER2阳性乳腺癌活动性脑转移患者接受T-DXd治疗期间，获得良好颅内病灶缓解的同时还能维持良好的生活质量和神经认知功能，这对脑转移的治疗具有重要的临床意义。
图4. TUXEDO-1研究中活动性脑转移患者的ORR
本届SABCS大会公布的ROSET-BM试验是一项多中心、回顾性病例研究[6]。研究评估了伴脑/脑膜转移的HER2 阳性晚期乳腺癌患者接受T-DXd 治疗后，ORR、颅内缓解率、颅内病灶的无进展生存期（IC-PFS）、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。
在104例患者中，70.2% (n=73)为活动性脑转移，16.3% (n=17) 为活动性脑转移伴脑膜转移，1.9%（n=2) 仅为脑膜转移。中位既往治疗线数为4（范围：1-15）。T-DXd首次治疗后的中位随访时间为11.2个月。在所有患者中，研究者评估的 ORR为55.7%，CR为5.2%，中位 PFS 为16.1个月 (95%CI，12.0-n/a)，中位OS未达到（1年OS为74.9%）（图5）。
图5. 总人群的PFS和OS
所有患者中不同脑转移类型的PFS和OS分析显示，67例活动性脑转移患者的中位PFS是13.4个月，中位OS未达到；12例稳定性脑转移患者的中位PFS为14.6个月，中位OS未达到；19例脑膜转移患者的中位PFS和中位OS均未达到，1年 PFS 和 OS率 分别为60.7%（95%CI 34.5-79.1) 和87.1%（95%CI 57.3-96.6)（图6）。
图.6 总人群分析中，不同脑转移类型的PFS和OS
在89例有脑部病灶影像数据的患者中，中位 IC-PFS 为16.1个月。其中，57例活动性脑转移的患者中位PFS为16.1个月，11例稳定性脑转移的患者中位PFS未达到，16例脑膜转移的患者中位PFS为12.2个月（图7）。
图7. 脑部病灶影像学分析中，所有患者和不同脑转移类型患者的PFS
在51例具有可评估的脑部病灶影像数据患者中，ICR评估的IC-ORR为62.7%，颅内临床获益率（IC-CBR≥6个月）为70.6%。活动性脑转移、稳定性脑转移和脑膜转移患者的IC-ORR和IC-CBR分别为54%和62.2%、100%和100%、77.8%和88.9%。其中，有症状脑转移患者 (n = 19) 的ORR为57.9%，无症状脑转移患者 (n=32) 的ORR为65.6%（图8）。
图8. ROSET-BM研究中，脑转移灶可影像学评估患者的疗效分析
本病例回顾性研究的结果表明，T-DXd在活动性脑转移和脑膜转移的HER2阳性MBC患者中具有良好的疗效，有一半以上的活动性脑转移和脑膜转移的患者实现了颅内缓解，并且中位PFS均超过了1年。目前，活动性脑转移患者和脑膜转移的患者中位OS均未达到，但从颅内缓解率和中位PFS来看，T-DXd可有效改善这部分患者的生存预后。
真实世界研究佐证T-DXd用于HER2阳性脑转移乳腺癌患者的临床实践可行性
除临床研究以外，在复杂多变的真实世界环境中T-DXd用于HER2阳性脑转移患者将有怎样的表现，去年和今年SABCS公布的两项研究数据给予了我们答案。2021年SABCS公布的一项真实世界的回顾性研究[7]中，患者的中位治疗线数为4，既往使用过T-DM1或抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。结果显示，15例基线可测量病灶的脑转移患者接受T-DXd治疗后的ORR为73%，10例基线时未治疗或进展性脑转移的患者中ORR为70%（图9）。研究结果同样证实了T-DXd在稳定或活动性脑转移患者中良好的抗肿瘤活性。
图9. 回顾性研究中，颅内病灶自基线开始的变化
本届SABCS大会上公布的另一项真实世界研究[8]则为抗HER2 TKI与ADC药物的排兵布阵提供了参考。研究分析了146例HER2阳性晚期乳腺癌患者应用T-DXd前的临床特征。结果显示：应用T-DXd前，41/146例 HER2 阳性晚期乳腺癌患者中发现了脑转移，19/41例 (46%)为有症状的脑转移，5/41例 (12%) 为无症状的脑转移，既往转移背景下治疗的中位线数为2（范围：0-8）。41例接受T-DXd治疗的脑转移患者DCR为46%，CR为5%，先接受图卡替尼治疗的患者中位持续治疗时间为281.5天，先接受T-DXd治疗的中位持续治疗时间为436天。同时，根据现有数据结果（13例患者），8例患者在接受 T-DXd 治疗（平均238天）前接受了平均149天的图卡替尼治疗，而5例患者在接受 T-DXd 治疗（平均295天）后接受了240天的图卡替尼治疗（图10），这意味着T-DXd序贯图卡替尼的治疗模式能使得疾病管理得到改善。研究结果表明，在真实世界中，有症状、进展性脑转移患者在图卡替尼治疗前接受 T-DXd的治疗，更有可能获得更长久的疾病稳定状态及治疗时间。
图10. 伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者序贯接受T-DXd和图卡替尼的持续治疗时间
展望未来，描绘伴有脑转移的HER2低表达乳腺癌诊疗蓝图
乳腺癌的HER2表达存在较高的异质性，即使HER2阳性乳腺癌也存在瘤内异质性。新型ADC药物T-DXd的载药量DAR达到8，且具有高活性载药及良好的细胞膜渗透性等特点，这使得T-DXd 具有强大的抗肿瘤旁观者效应，对HER2低表达肿瘤同样具有杀伤力，可有效克服乳腺癌的肿瘤异质性和瘤内异质性。目前，DESTINY-Breast04研究和DAISY研究均有力证实了这一结论。因此，T-DXd对于乳腺癌脑转移的治疗人群也不应该局限在HER2阳性的患者中，对于HER2低表达的患者同样是值得期待的探索方向。
正如前面所述，DEBBRAH研究[9]评估了T-DXd在伴有脑转移和/或脑膜转移的HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。本届SABCS大会公布了HER2低表达晚期乳腺癌患者的结果。其中，队列2入组了HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴无症状未治疗的脑转移患者，而队列4入组了HER2低表达晚期乳腺癌伴局部治疗后脑转移进展的患者。主要终点是RANO-BM评估的颅内缓解率，次要终点是OR、PFS、DoR、临床获益率（CBR）和安全性。
结果显示，数据截止时，队列2和队列4分别纳入了6例和7例患者（1例从分析中排除），中位年龄为54岁，转移背景下中位既往治疗线数为7，中位随访时间为9.5个月。在队列2中，颅内缓解率为66.7%（4/6例患者达到颅内部分缓解 [PR]）；在队列4中，颅内缓解率为33.3%，达到主要终点（2/6例患者达到颅内PR；P =0 .033）（图11）。所有患者的颅内缓解率为50%（6/12），CBR为66.7%（8/12）（图12）。将队列2和队列4中具有可测量颅内或颅外疾病的患者合并后，ORR、CBR和中位 DoR 分别为41.7%（5/12）、50.0%（6/12）和5.5个月，中位 PFS 为5.67个月 (95%CI 4.7-NA)。结果表明，T-DXd在HER2 低表达、既往接受过治疗、新诊断无症状脑转移或局部治疗后进展的脑转移患者中，表现出初步抗肿瘤活性。
图11. 伴有脑转移的HER2低表达乳腺癌患者的最佳颅内反应情况
图12. 伴脑转移的HER2低表达乳腺癌患者最佳疗效瀑布图：（A）颅内、（B）颅外、（C）总体
总结与展望
近年来，以T-DXd为代表的ADC药物在乳腺癌领域快速崛起，打破了原有以单克隆抗体、TKI和化疗为主的治疗格局，为乳腺癌治疗带来了突破性进展。T-DXd作为一款里程碑式的ADC药物，通过可裂解的连接子、高活性的细胞毒载荷药物、更高的DAR和旁观者效应等作用机制优化，以及多项临床研究的突破性成果，在乳腺癌领域大展身手。
在乳腺癌领域，脑转移是晚期患者的常见并发症，是临床医生尤为关注的诊疗热点问题。上述多项研究结果表明，针对脑转移亚组人群，使用T-DXd可以获得与总人群一致的获益。无论是HER2阳性人群的活动性脑转移、稳定性脑转移、或者难治的脑膜转移，还是HER2低表达人群的脑转移，T-DXd均是不错的治疗选择。同时，真实世界研究提示，对于活动性脑转移患者，ADC药物序贯TKI的治疗模式似乎能够为患者提供更长的治疗持续时间，是更优秀的排兵布阵策略。未来，相信随着更多相关研究的公布，ADC药物在乳腺癌脑转移患者的诊疗策略将会更加明朗，治疗潜力也将会得到进一步挖掘。
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[9] Trastuzumab Deruxtecan in patients with Unstable Central Nervous System Involvement from HER2-Low Advanced Breast Cancer: The DEBBRAH Trial. 2022 SABCS abstract PD7-02
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