曲妥珠单抗在中国上市二十年来，已成为HER2阳性乳腺癌治疗的基石，开启了乳腺癌精准治疗时代的大门，为广大中国乳腺癌患者带来了重获新生的机遇。本期【愈她20年】系列访谈特邀复旦大学附属肿瘤医院柳光宇教授和山东省肿瘤医院李永清教授，共同回眸曲妥珠单抗廿载发展历程，携手展望抗HER2治疗全新前进方向。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
2004年获复旦大学临床肿瘤学系博士
M.D.Anderson肿瘤中心访问学者
加拿大Manitoma大学病理科访问学者
请您谈谈对于曲妥珠单抗原研药在临床实践中的切实感受？
柳光宇教授：曲妥珠单抗在我国上市二十年来，贯穿了HER2阳性乳腺癌治疗的全程，可以称为21世纪乳腺癌治疗中最重要的一大进展，开启了乳腺癌靶向治疗的新时代。曲妥珠单抗能够精准锁定治疗靶点，疗效突出且不良反应发生率低，是精准治疗的典范，也是HER2阳性乳腺癌治疗的基石。
在精准治疗的时代背景下，许多新型HER2阳性乳腺癌靶向药物的发展其实都得益于曲妥珠单抗带给我们的启发。例如ADC类药物通过将曲妥珠单抗偶联小分子化疗药物，精准识别HER2阳性乳腺癌细胞，并通过ADCC效应、旁观者效应等激活肿瘤免疫，实现肿瘤杀伤。曲妥珠单抗作为乳腺癌靶向治疗的先驱，加深了我们对于精准治疗的认识。
对于乳腺癌患者来说，曲妥珠单抗的问世给她们带来了生命的希望，让长期生存乃至疾病治愈成为可能。在曲妥珠单抗迈入国门的二十年来，早期HER2阳性乳腺癌患者的复发风险实现了大幅下降，新辅助治疗所带来的降期缩瘤和病理完全缓解极大地改善了患者的生存预后；晚期HER2阳性乳腺癌患者的生存率同样也得到了实实在在的延长，切实提升了患者的生存质量。
请您结合指南及临床诊疗现状谈谈对于曲妥珠单抗生物类似物的看法？
柳光宇教授：曲妥珠单抗原研药物在多年的研究数据和临床实践的积累下，已经具有了充分且完整的安全性数据，这是生物类似物所不可及的。而在后续的研发过程中原研单位也不断研究和改进剂型，力图以更便捷的方式呈现给医务工作者和患者一个最好的靶向治疗药物。首先从起初的每周治疗转变为三周治疗，新研发的配伍药物帕妥株单抗不再根据体重换算剂量。而近来在给药方式也在传统的静脉给药的基础上增添了皮下注射的单靶和双靶剂型，方便了很多需要长期甚至终身给药的晚期HER2阳性乳腺癌患者。
病理学完全缓解（pCR）与乳腺癌患者的无事件生存率（EFS）存在关联，您认为它能否成为新辅助注册临床研究的主要终点？
柳光宇教授：病理学完全缓解（pCR）能够反应药物在临床治疗中的应用价值，是乳腺癌治疗中的试金石。获得pCR的病人预后相对较好，但并不代表高pCR率的治疗方案一定能够比低pCR率的治疗方案带来更多生存获益。这是因为早期乳腺癌的治疗并非局限于全身治疗，还包括手术、放疗等多种局部治疗，且局部治疗对于早期乳腺癌的生存具有重要贡献。pCR只能反映内科治疗的效果，但一味地关注pCR将会忽略那些能够为局部治疗所治愈的早期乳腺癌。NeoALTTO[1]、NeoSphere[2]等一系列临床研究的差异性结果表明，我们应当更加关注局部治疗无法彻底治愈的高危人群，对其进行pCR与生存获益的精准评估，从而给新辅助治疗进行加减法的调整。
pCR并不能完全对等于无事件生存率（EFS），只能作为新辅助治疗疗效评估的一个参考标准。在设计临床试验的过程中，我们可以首先评估治疗方案在pCR方面的获益，若确实存在获益，则在高风险人群中进一步验证其在EFS方面的获益，这将极大地提升临床研究的开展效率。另一方面，仅追求EFS获益而忽视安全性和药物毒性的治疗方案势必无法得到广泛的认可，相对较高的不良反应发生率将会引起一系列的质疑和挑战，使得治疗方案无法真正地投入临床实践中。在HER2阳性乳腺癌治疗中，曲帕双靶治疗方案相较于TKI类药物总体有着更低的毒副反应发生率，能够给患者更多的净获益，使得近期疗效充分转化为远期疗效，是临床首选新辅助治疗方案。
山东省肿瘤医院乳腺外科二病区主任
山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会常委
山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会青年委员会副主任委员
山东省妇幼保健协会乳腺保健专业委员会副主任委员
山东省老年学与老年医学会乳腺专业委员会副主任委员
山东医药教育协会乳腺专业委员会常务委员兼秘书
北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会常务委员
山东省医师协会乳腺甲状腺专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组组员
山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会委员
山东省研究型医院协会乳腺外科学分会委员
请您谈谈曲帕双靶固定剂量组合皮下制剂的作用原理及其带来的临床获益？
李永清教授：曲帕双靶联合方案是HER2阳性乳腺癌治疗历程中的不可磨灭的丰碑，它的疗效和安全性得到了长期临床实践的验证，奠定了HER2阳性乳腺癌治疗的基础。曲帕双靶固定剂量组合皮下制剂（PH FDC SC）目前已在欧美多个国家获批上市，并被NCCN指南推荐用于HER2阳性乳腺癌的治疗。该组合制剂药物半衰期短，在曲帕双靶的基础上联合了透明质酸酶，能够暂时性降解注射部位的透明质酸，改变皮下结构并提高组织通透性，加快药物在组织间扩散和传递的速度，从而打破皮下组织对于大剂量皮下给药的限制。
相比静脉给药，PH FDC SC的皮下给药模式侵入性小，免除了静脉置管带来的疼痛、出血、感染、血栓以及局部刺激的风险。皮下给药方便快捷，不需要特定的静脉输液设施，一般的社区医务人员就可以完成注射治疗，甚至能够指导病人或家属在家自行完成注射。固定剂量的皮下制剂不再需要临床医生对剂量进行繁琐的计算，大大降低了错误配置和药物浪费的风险。皮下给药的治疗全程仅需要5-8分钟的给药时间及15-30分钟的观察时间，极大地减轻了医患双方的治疗负担。
PHranceSCa试验[3]表明相较于静脉给药，85%的患者更加青睐皮下给药，且其中93%的患者对PH FDC SC具有强烈的治疗意愿。PH FDC SC所开创的全新治疗模式很好地契合了临床治疗的需求，在HER2阳性乳腺癌治疗中具有独到的优势。
曲帕双靶固定剂量组合皮下制剂在疗效和安全性方面的临床证据有哪些？
李永清教授： FeDeriCa研究[4]作为一项随机、开放标签的III期非劣效研究，对比了PH FDC SC和P+H IV在药代动力学、疗效和安全性方面的差异。该研究共纳入500例HER2阳性II-III C期乳腺癌患者，1：1随机分组接受曲帕双靶组合制剂治疗及曲帕双靶静脉治疗，结果显示两个治疗组在血药浓度、总病理缓解率（tpCR）、不良事件发生率及心脏安全性方面无显著差异。基于以上研究数据，FDA在2020年6月批准了PH FDC SC用于治疗转移性或早期HER2阳性乳腺癌，NCCN指南同样推荐其作为曲帕双靶静脉治疗的替代选择。
本届ASCO大会报道了一项PH FDC SC用于新冠疫情期间HER2阳性乳腺癌患者居家治疗的拓展性研究，结果表明更多的患者首选皮下制剂居家治疗，这给疫情期间乳腺癌规范治疗和全程管理带来了极大的便利。基于中国HER2阳性乳腺癌患者的FDChina也已在今年ESMO ASIA大会上公布了结果，证实中国患者与全球患者获益的一致性。我们希望曲帕双靶皮下制剂能够在中国早日获批上市，为更多的乳腺癌患者谋求福利。
请您介绍一下当前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案？
李永清教授：随着近年来治疗手段和治疗理念的迭代更新，乳腺癌治疗已不再是单纯的局部治疗，而是更加关注整体治疗和长期获益。新辅助治疗作为早期乳腺癌中的关键手段，除了能够实现降期、保乳和保腋窝，也能够为后续的辅助治疗及强化治疗提供更多的药敏信息，从而改善患者的生存预后，乃至实现乳腺癌患者的治愈。
目前国内外指南均推荐曲帕双靶作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案。NeoSphere研究[2]显示曲帕双靶联合化疗可明显改善HER2阳性乳腺癌病理完全缓解率，随后的5年数据分析表明曲帕双靶在提升pCR率的同时也可以带来PFS的获益。这可能是由于曲帕双靶联合阻断了HER2同源及异源二聚体的形成，抑制了肿瘤细胞生长信号的传导，并通过ADCC效应激活NK细胞，实现了对肿瘤细胞的杀伤。
后续开展的多项研究，如辅助阶段的APHINITY研究[5]和晚期一线的CLEOPATRA研究[6]等，均证实了曲帕双靶在HER2阳性乳腺癌全程治疗中的重要地位。总而言之，曲帕双靶在HER2阳性乳腺癌治疗中拥有完整的证据链条，能够显著延长患者的生存预后。
总结
曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌精准治疗的典范，在二十年来的发展和创新中绘就了乳腺癌抗HER2治疗的全新格局。从历久弥坚的曲帕双靶方案到蓬勃兴起的皮下制剂组合，曲妥珠单抗始终引领着抗HER2治疗的发展，给广大乳腺癌患者带来了治愈和新生的希望。
*请上下滑动填写
[1] Huober J, et al. Survival outcomes of the NeoALTTO study (BIG 1-06): updated results of a randomised multicenter phase III neoadjuvant clinical trial in patients with HER2-positive primary breast cancer. Eur J Cancer. 2019 Sep;118:169-177.
[2] Gianni L, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol.2016 Jun;17(6):791-800.
[3] J. O'Shaughnessy, S. Sousa, J. Cruz, et al. Patient (pt) preference for the pertuzumab-trastuzumab fixed-dose combination for subcutaneous use (PH FDC SC) in HER2-positive early breast cancer (EBC): Primary analysis of the open-label, randomised crossover PHranceSCa study. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S303-S339. 10.1016/annonc/annonc267
[4] Tan A, et al. Subcutaneous administration of the fixed-dose combination of trastuzumab and pertuzumab in combination with chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: primary analysis of the phase III, multicenter, randomized, open-label, two-arm FeDeriCa study. Presented at SABCS, 2019 Dec 10-14; San Antonio, Texas. Abstract #PD4-07.
[5] Piccart M. Procter M.Fumagalli D.et al.Adiuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial:6 YearsFollow-Up.J Clin Oncol.2021 Feb 4:JCO2001204.
[6] Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol.2020 Apr;21(4):519-530.
排版编辑：肿瘤资讯-Awa
苏公网安备 32059002004080号
