万众期待之下，第63届美国血液学年会（ASH）已于2022年12月10日~13日以线上结合线下的形式正式召开。在这个血液界最高规格的会议上，多项重磅研究结果公布。 【肿瘤资讯】聚焦线上会议现场，第一时间对本次大会第三日发布的热点·研究进行报道。当地时间12日是会议第三天，让我们看看 ASH-FDA 联合研讨会上药物批准有哪些关注焦点吧！
关于恶性血液学的第一场会议将从多发性骨髓瘤细胞疗法的更新开始。博士。Andrea Baines 和 Dan Vogl 将讨论 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 靶向嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法，包括 idecabtagene vicleucel (Abecma)，该疗法于 2021 年 3 月获得批准。会议还将重点讨论新型双特异性 BCMA 定向 CD3 T 细胞接合剂 teclistamab，最近被批准用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者之前接受过四线治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单克隆抗体。
随后将由 Drs 更新弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。莫妮卡·埃尔马肯和伊丽莎白·布德。ZUMA-7 临床试验的重点是将 axicabtagene-ciloleucel (Yescarta) 用于复发性 DLBCL 的二线治疗。同样，BELINDA 和 TRANSFORM 试验也在 DLBCL 的二线环境中评估了 tisagenlecleucel (Kymriah) 和 lisocabtagene maraleucel (Breyanzi)，尽管存在重要差异。因此，本次会议将讨论 FDA 批准 lisocabtagene maraleucel 作为一线化学免疫疗法难治或在 12 个月内复发的大 B 细胞淋巴瘤患者的二线治疗，或复发/难治性疾病患者的二线治疗。不适合干细胞移植。
FDA 对新诊断的急性髓性白血病 (AML) 靶向治疗的批准将由 Drs 审查。阿什莉·伍兹和埃哈卜·阿塔拉。2022 年 5 月，FDA根据 III 期 AG120-C-009 安慰剂对照试验的结果，批准 ivosidenib 和阿扎胞苷用于患有IDH1突变的新诊断 AML 的老年/不健康患者。对上述研究的一项批评是，比较组是单独的低甲基化剂 (HMA) 治疗，而不是 HMA 与维奈托克的联合治疗，后者是老年/不适应 AML 患者的标准治疗。
Dianne Pulte 和 Raajit Rampal 博士随后将重点介绍白血病的精准医学，讨论最近批准的 pemigatinib 用于患有成纤维细胞生长因子受体 1 (FGFR1) 重排的复发/难治性骨髓或淋巴肿瘤 (MLN) 患者。最后但并非最不重要的一点是，来自 FDA 的 Cara Rabik 博士将领导一场备受期待的关于多样性倡议的讨论，以在临床试验中招募有代表性的患者群体。
摘要号97：Teclistamab（一种BCMA x CD3的双特异性抗体）治疗R/R MM： MajesTEC‑1相关分析
研究背景
Teclistamab是一种成品的、BCMA)双特异性IgG4抗体，可靶向CD3+T细胞，介导T细胞激活，随后裂解表达BCMA的骨髓瘤细胞。这项多队列、开放标签、1/2期MajesTEC-1研究探索了teclistamab治疗既往接受≥3线治疗的R/R MM患者的安全性/有效性。在第一阶段，teclistamab的RP2D被确定为每周皮下(SC)输注1.5 mg/kg，然后逐步增加剂量。1/2期接受RP2D治疗患者(既往未接受BCMA靶向治疗)的初步结果表明，teclistamab耐受性良好，疗效令人鼓舞。本研究报道了MajesTEC-1研究中关键RP2D和活性剂量队列患者的转化研究数据。
研究方法
通过流式细胞术分析关键RP2D患者(SC)的基线/治疗中全血和骨髓抽吸样本的BCMA表达或免疫人群。用电化学发光配体结合法分析可溶性BCMA (sBCMA)，用MSD或Luminex法分析细胞因子。采用质谱流式细胞技术(CyTOF)分析活性剂量队列(静脉/SC)的全血。
研究结果
对关键RP2D患者的分析表明，骨髓浆细胞上BCMA的基线表达在R/R MM患者中普遍存在，且高度变化，但与teclistamab的临床应答无关。基线时较高的sBCMA水平与较低的有效率和高危疾病特征相关(高度修正的国际分期系统分期、较高的骨髓浆细胞[>60%]和髓外浆细胞瘤存在)。无应答患者基线时的外周血和骨髓中有较低的外周CD8 T细胞数，调节性T细胞(treg)和CD38+Treg频率较高，表达标志物(如PD-1、TIM-3和CD38)的T细胞总频率较高。
使用CyTOF进行的基线分析显示，无应答者中表达PD-1、LAG-3、TIM-3、CD38和HLA-DR的记忆CD8 T细胞富集，自然杀伤(NK)细胞数量增加，应答者中T细胞原始表型增强。高骨髓浆细胞(>60%)和高肿瘤复合评分(浆细胞增多≥80%，血清M峰≥5 g/dL，血清游离轻链≥5000 mg/L)患者的血液和骨髓中，基线T细胞表达PD-1、TIM-3、CD38、CD25以及PD-1/TIM-3和PD-1/CD38的频率更高。PFS较差与基线时外周PD-1 CD8、CD38+原始CD8、CD38+效应记忆CD4和Treg较高频率相关。调整肿瘤负荷后，骨髓中CD25+CD4和CD38+CD4 T细胞的较高频率也与PFS降低相关。这种与较差临床结局相关的T细胞表型可能反映了功能性障碍和T细胞表型耗竭。与这一假设相一致的是，在无应答患者中，teclistamab治疗可观察到较低的干扰素- γ和PD-1+CD8、CD25+CD4和CD38+CD4 T细胞诱导。此外，在肿瘤负荷高的患者中，teclistamb介导的外周血PD-1+和PD-1+CD38+CD8 T细胞诱导较低。最后，CRS的发生与外周血较高的CD3 T细胞频率和较低的基线sBCMA、TIM-3和PD-1/TIM-3表达CD4 T细胞有关。
研究结论
关键RP2D患者的基线相关分析表明，基线时免疫特征不佳的无应答者正在出现新情况，包括：T细胞数量较少；较高频率的T细胞在基线表达PD-1、TIM-3和CD38等标记物；Tregs和CD38+Tregs频率较高；原始T细胞比例较低，NK细胞比例较高。该研究结果支持teclistamab与达雷妥尤单抗或检查点抑制剂等药物的临床联合使用。
摘要号3：静脉注射Efgartigimod治疗成人原发性免疫性血小板减少症（ITP）患者的疗效和安全性：一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机、3期临床试验(ADVANCE IV)的结果
研究背景
在ITP中，免疫球蛋白G (IgG)血小板自身抗体会加速血小板清除并损害血小板生成。IgG稳态受新生儿Fc受体(FcRn)调节。Efgartigimod (EFG)是一种人源IgG1 fc片段，是FcRn的天然配体，具有高亲和力，能够竞争性结合FcRn，并阻止内源性IgG(并非白蛋白)的再循环，从而降低包括IgG自身抗体水平在内的IgG水平。
研究方法
ADVANCE研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂(PBO)对照、3期试验(NCT04188379)，评估了静脉注射EFG治疗持续性或慢性ITP成人患者的有效性和安全性。筛选期间平均血小板计数(PLTs) <30×109/L的受试者按2:1的比例随机分组接受24周的10 mg/kg EFG或PBO。允许同时口服皮质类固醇、口服免疫抑制剂、氨苯砜、达那唑、fostamatinib和口服血小板生成素受体激动剂(不包括罗普司亭)，但要求保持入组剂量和频率。受试者第1~4周接受每周给药，第5-16周接受每周或每2周(q2w)给药，然后在第17-24周维持剂量方案。按层次顺序进行主要终点和关键次要终点测试。主要终点是持续PLT应答的慢性ITP受试者比例(在第19周至24周期间，6次就诊中有4次的PLT≥50×109/L，无并发事件，如≥12周的抢救治疗)。关键次要终点包括慢性人群的疾病控制程度(PLT≥50×109/L的累积周数)，总体人群(慢性和持续性)中持续PLT应答的受试者比例，出血事件的发生率，以及总体人群中持续的血小板应答(17至24周期间8次随访中≥6次PLT≥50×109/L)。该研究还评估了安全性和药效学措施。
研究结果
131例患者(118例为慢性ITP，13例为持续性ITP)随机分组接受治疗（86例接受EFG，45例接受PBO）。受试者患有长期且严重的ITP(中位诊断后时间为4.57年；中位基线PLT为17×109/L)，且既往重度经治(67.2%的患者既往接受过≥3线ITP治疗)。在慢性ITP受试者中，与PBO (5.0%；2/40)相比，更多经EFG治疗的受试者实现持续的PLT应答(P=0.0316)。EFG组达到了PLT相关的所有次要终点(表1)。
表1.主要和次要终点
随着时间的推移，基于模型的与基线相比PLT水平平均变化显示，在第1周时，EFG组与PBO有显著差异，表明EFG组的PLT应答发生时间更早。90%(9/10)达到并维持q2w固定剂量的受试者实现了持续的PLT应答。无论年龄、性别、疾病严重程度、诊断时间、既往ITP治疗或背景药物，接受EFG治疗的受试者的应答情况均优于PBO(图1)。
图1.不同ITP治疗亚组的应答情况
EFG治疗组 vs PBO治疗组分别有51.2%(44/86) vs 20.0%(9/45)患者实现国际工作组(IWG)应答(连续随访≥7天，PLTs≥30×109/L，在无出血事件的情况下比基线增加2倍)。
接受EFG治疗的受试者的平均IgG水平在治疗的前4周内稳步下降，在之后的整个试验中，与基线相比的平均最大降幅仍大于60%。在q2w治疗组中，平均IgG水平相似。EFG组 vs PBO组分别有93.0%(80/86) vs 95.6%(43/45)的受试者报告了不良事件(AEs)。最常见的AE包括瘀伤、头痛、血尿和瘀点。EFG组 vs PBO组分别有8.1%(7/86) vs 15.6%(7/45)的受试者报告了严重的AE，且均与治疗无关。其中包括出血或出血相关事件(n=5)、感染(n=4)和原发性ITP恶化(n=3)。未观察到死亡或感染风险增加。
研究结论
与PBO组相比，EFG组患者表现出早期PLT升高，PLT持续应答更高，PLT≥50×109/L的时间更长。EFG组达到了主要和所有PLT相关的次要终点，同时显示，EFG组 vs PBO组分别有51.2% vs 20%的受试者达到了IWG应答标准。EFG耐受性良好，无新的安全性信号。长期疗效和安全性数据正在开放标签扩展试验(ADVANCE；NCT04225156)中进行评估。
摘要号581：镰刀型细胞贫血病（SCD）基因治疗的公平性：基因治疗 vs 标准治疗（SOC）治疗美国SCD患者的分配成本效益分析(DCEA)
研究背景
SCD患者患病期间，每一年都面临着巨大的死亡风险以及生活质量下降。一旦在美国获批，基因治疗SCD患者将可能实现终身疾病缓解，并且与异体移植不同，基因治疗没有异体移植的伴随风险。尽管在美国，既往使用传统的成本-效益标准评价基因治疗，基因治疗被预测为不具备成本-获益，但这并不包括SCD患者临床护理中健康差异的量化。本研究中，研究者试图通过进行首次分配成本-效益分析来解决这一认知鸿沟，这是一种评估基因治疗SCD的方法，即量化传统成本-效益结果和健康公平间权衡的方法
研究方法
研究者建立并验证了诊断为轻度、中度或重度SCD患者的马尔可夫模拟模型，以评估基因治疗 vs SOC治疗患者的成本-效益。性别、年龄和疾病严重程度特定的年度成本以及疾病严重程度之间的转换概率来自于美国商业投保SCD患者的十年真实世界数据(2007-2017；Optum索赔数据)。疾病严重程度根据每年住院次数定义，SOC包括羟基脲、阿片类药物治疗、抗生素、疫苗接种、输血和干细胞移植（SCT）。质量调整寿命年(QALYs)通过已发表的SCD患者生存时间模拟和匹配对照来确定。采用年龄、性别和疾病特异性背景死亡率概率。传统的成本效益采用增量成本效益比(ICER)和成本效益阈值$100,000/QALY进行量化。根据最近批准的其他适应症，假设基础病例基因治疗成本为210万美元，在实现疾病缓解方面100%有效，并且根据随机对照试验的研究，基因治疗适用于≥12岁患者。为了解释SCD中的健康不平等，研究者随后进行了分配成本-效果分析(DCEA)，该分析将不平等规避系数(即公平权重)应用于相关亚组结果分布。具体而言，研究者推导出了基因治疗优于SOC所需的阈值不平等规避系数，并根据DCEA标准证明了资金的合理性；并将上述结果与美国(范围：0.5~3.0)和英国(范围：11.0~28.9)常用公平权重的既往估计值进行了比较。
研究结果
开始于12岁的基础病例经基因治疗 vs SOC治疗的生命期折算QALYs分别为25.5 vs 16.0，成本分别为240万美元 vs 110万美元。使用10万美元/年的传统成本效益方法和成本效益阈值，ICER为14.4万美元/年是不划算的。当使用用于解释SCD健康差异的DCEA时，不平等规避参数阈值为1.7。这意味着人们倾向于减少SCD护理的差异，这与美国既往的估计一致，远低于英国的估计，根据DCEA标准，更倾向于基因治疗而不是SOC。在美国，在常用公平权重范围内，SCD基因治疗的相应价格范围是140万至300万美元（图2）。
图2. SCD不平等规避系数与基因治疗价格的双向敏感性分析
研究结论
在美国，基因治疗可能是SCD患者的一种公平的治疗策略，根据DCEA使用的常用权益权重值，一旦获批，预计最低成本为210万美元。公平的基因治疗将扩大入组条件，除严重SCD外还将纳入轻度和中度SCD患者，假设不同严重程度疾病的基因治疗疗效相似。与其依赖于常用的公平权重范围，不如开展具有全国代表性的调查，以实证得出不平等规避系数值，以解决SCD特定的健康差异，进而进一步为美国基因治疗提供公平的价格基准。
摘要号2348：63例输血依赖型β-地中海贫血(TDT)患者接受betibeglogene autotemcel (beti-cel)基因治疗后随访7年的长期结局，并对3期试验中成功治疗结局的预测因素进行探索性分析
研究背景
一次性beti-cel体外基因治疗(GT)通过BB305慢病毒载体(LVV)转导，将修饰过的HBB基因βA-T87Q的功能拷贝添加到自体CD34造血干细胞和祖细胞(HSPCs)中，从而解决了TDT的潜在遗传原因。该研究通过1/2期、3期和长期随访(LTF)研究评估了beti-cel的长期疗效和安全性。研究者还对来自于3期研究的患者成功治疗结果的预测因素进行了探索性分析。
研究方法
TDT患者接受HSPC收集，然后进行药代动力学调整的清髓性白消安预处理和beti-cel输注。1/2期 (HGB-204，NCT01745120；HGB-205，NCT02151526)母研究和3期 (HGB-207，NCT02906202；HGB-212，NCT03207009)研究中的患者随访2年；已经完成招募和所有beti-cel输注。患者随后进入了一项为期13年的LTF研究，LTF-303 (NCT02633943)。输血独立性(TI)定义为加权平均血红蛋白(Hb)≥9 g/dL，无浓缩红细胞输血≥12个月。研究者还对参加3期临床试验的患者进行了探索性多变量分析，以确定临床结局的预测因素。
研究结果
截至2021年8月，在4项母研究和LTF中，63例患者接受了beti-cel治疗，中位随访时间为41.4(9.0~87.5)个月。中位中性粒细胞和血小板植入时间分别为23(13~39)天和45(19~191)天，输注beti-cel后淋巴细胞亚组基本在正常范围内。外周血载体拷贝数(VCN)、GT衍生成人Hb (HbAT87Q)水平和总Hb在各研究中稳定且持久，在优化beti-cel药物(DP)生产后，3期研究比1/2期研究更高。HbAT87Q水平在第6个月稳定，并有助于总Hb水平的稳定。第6个月时总体不支持Hb水平≥9g/dL与实现TI显著相关(P< 0.0001)(数据截止至2021年3月)。
一次性beti-cel GT序贯跨越年龄和基因型的持久TI，随访至多长达7年。与1/2期 (15/22；68.2%)相比，3期研究中观察到更多患者达到TI的趋势(34/38；89.5%)(图3)。
图3. 3期研究的输注状态
所有达到TI的患者(n=49)在最后一次随访时仍保持TI。达到TI患者的无效红细胞生成和铁过载标志物减少。总体而言，21/37例重新铁螯合的患者中在24个月时停止了铁螯合；25%(12/49)达到TI的患者使用静脉切开术去除铁，其中包括6例同时接受铁螯合治疗的患者。
总体而言，18%(11/63)患者经历了≥1次AE，被认为与beti-cel相关或可能相关；最常见的DP相关AE为腹痛[5/63(8%)]和血小板减少[3/63(5%)]，但输注后≥2年后均未再观察到，上述结果支持良好的长期安全性情况。11%(7/63)的患者报告了静脉闭塞性肝病，并在适当治疗后得到恢复。未观察到恶性肿瘤、插入肿瘤发生、载体衍生复制能力慢病毒或克隆优势。beti-cel治疗方案的安全性很大程度上反映了造血干细胞收集和白消安预处理方案的已知副作用。
来自3期研究的患者探索性多变量分析(n=37；数据截止至2021年3月)确定了由BB305 LVV转导的DP细胞的百分比(%LVV+细胞)是临床结局的最佳预测因子(图4)。DP VCN和%LVV+细胞是目前beta -cel的释放法。
图4. 达到TI的3期患者在药物生产中的细胞转导百分比更高
研究结论
beti-cel是实现TI和正常或接近正常Hb水平的不同年龄和基因型的TDT患者的一种潜在治愈性GT。一项探索性多变量分析表明，DP转导效率是TI最具预测性的标志，是临床结局的关键终点。
摘要号3665：TDT患者接受beti-cel治疗后的长期患者报告结局
研究背景
由于慢性输血和铁螯合对精神、身体和时间的要求，与普通人群相比，TDT患者的发病率和死亡率增加，生活质量(QoL)降低。自体基因治疗与beti-cel疗法使用改良的β-珠蛋白基因，建立稳定的功能性成人血红蛋白(Hb)生产，从而允许TI。截至2021年8月，在已完成2项1/2期研究(HGB-204、HGB-205)和正在进行的2项3期研究(HGB-207、HGB-212)中，TDT患者接受了beti-cel治疗。随访2年后，患者可参加一项长达13年长期随访的研究[LTF-303(NCT02633943)]。既往曾报道过beti-cel治疗后1-2年的QoL改善。本研究评估了纳入LTF-303研究的TDT患者在接受beti-cel治疗后的长期(治疗后3年)患者报告结局。
研究方法
TDT患者接受造血干祖细胞收集，随后进行清髓性白消安预处理和beti-cel输注。TI定义为加权平均Hb≥9 g/dL，无浓缩红细胞输血≥12个月。使用儿科生活质量量表(PedsQL；范围，0~100)评估对于儿科和青少年患者(年龄<18岁)的一般健康相关的生活质量（HRQoL）随时间的改变。简表36健康调查身体部分总结和精神部分总结(分别是SF-36 PCS和MCS；范围0-100)，以及EuroQol (EQ-5D-3L)视觉模拟量表(VAS；范围0-100)的综合指数评分(范围0-1)用于成人患者（年龄≥18岁）。beti-cel输注后，在基线(BL)、第6、12、18、24个月和第36、48和60个月(LTF-303)评估HRQoL。数据截止(2021年8月)时，如果BL或M36 HRQoL评估缺失，则将患者排除在HRQoL分析之外。得分越高，HRQoL越好。在第36个月完成评估β-地中海贫血和以患者为中心的日常生活方面(即工作或上学能力、体育活动和从治疗中获益的感知)的定制问卷。
研究结果
截至2021年8月18日，共有57例患者纳入LTF-303(1/2期：22例患者；3期：35例患者)，其中26例(45.6%)为小儿/青少年患者，31例(54.4%)为成人患者。在达到TI且有PedsQL数据的<18岁患者中，平均[标准误差(SE)] PedsQL总分(总体范数= 80.9)从BL (n=19)时的77.4(3.4)增加到第36个月 (n=4)时的92.1(4.2)。在有SF-36数据且达到TI的成年患者中，SF-36 PCS和MCS的平均值(SE)分别从BL时(n=12)的53.8(1.4)和50.9(1.7)增加到第36个月时(n=9)的55.7(1.7)和56.3(1.4)。平均(SE) EQ-5D-3L综合指数和VAS评分分别从BL (n=12)时的0.92(0.04)和85.2(3.0)增加到第36个月 (n=9)时的0.95(0.03)和91.4 (2.2)（表2）。
表2.实现TI患者的基线和36个月时的HRQoL
第36个月证明问卷数据(图5)显示，患者寻求就业或被就业的能力由BL时的68.8%(11/16)增加到第36个月时的93.8%(15/16)。
图5.第36个月时，全部患者的证明问卷
与BL时[83.3%（15/18）]相比，第36个月的缺课率[44.4%（4/9）]缺课)有所下降。50%(10/20)患者在第36个月时仍需要对疾病症状进行管理。80%(16/20)患者报告第36个月时体力活动有所改善。100%(19/19)的患者报告了能够从beti-cel治疗中整体获益。
研究结论
已发表的数据显示，beti-cel对患有TDT的患者有潜在的疗效，TDT定义为有正常或接近正常Hb的TI。既往研究表明，BL时的生活质量范围高，生活质量在betti -cel治疗后1-2年得到改善。更新数据表明了在第3年生活质量的持久改善。在就业、上学、体育活动和生活其他方面也观察到积极影响的趋势。
1. Catherine M. Broome, et al. Efficacy and Safety of Intravenous Efgartigimod in Adults with Primary Immune Thrombocytopenia: Results of a Phase 3, Multicenter, Double-Blinded, Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial (ADVANCE IV). 2022 ASH. Abstr #3
2. George Goshua, et al. Gene Therapy Equity in Sickle Cell Disease: Distributional Cost-Effectiveness Analysis (DCEA) of Gene Therapy Vs. Standard-of-Care in Patients with Sickle Cell Disease in the United States. 2022 ASH. Abstr #581
3. Mark C. Walters, et al. Long Term Outcomes of 63 Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia (TDT) Followed up to 7 Years Post-Treatment with betibeglogene autotemcel (beti-cel) Gene Therapy and Exploratory Analysis of Predictors of Successful Treatment Outcomes in Phase 3 Trials. 2022 ASH. Abstr #2348
4. Franco Locatelli, et al. Long-Term Patient-Reported Outcomes Following Treatment with betibeglogene autotemcel in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia. 2022 ASH. Abstr #3665
排版编辑：Lu
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